Распыляемый гепарин при тяжелом остром респираторном синдроме COVID-19 (NEBUHEPA)

Чрезвычайная ситуация с COVID-19 требует срочной разработки стратегий, позволяющих избежать воздействия болезни на наше население, перенасыщения системы здравоохранения и смертности от болезни.

Коронавирус тяжелого острого респираторного синдрома 2 (SARS-CoV-2) был впервые зарегистрирован в Ухане, провинция Хубэй, Китай, и впоследствии распространился среди населения мира. К факторам, связанным с развитием ОРВИ и летальностью от него, относятся пожилой возраст, лимфопения, органная дисфункция, нарушения свертываемости крови.

Описаны разные проявления (тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии, пальцевая ишемия и инфаркты головного мозга) и разные механизмы, такие как наличие антифосфолипидных антител при COVID-19. Имеются данные о наличии гиперкоагуляционного состояния у большинства умерших от ОРВИ, ассоциированных с COVID-19.

Повышение концентрации D-димера в плазме является обычным явлением и, по-видимому, также является независимым предиктором смертности. Этим пациентам и тем, кто соответствует критериям сепсис-индуцированной коагулопатии (SIC), будет полезна антикоагулянтная терапия, в первую очередь низкомолекулярным гепарином (НМГ).

Антитромботическая терапия используется в клинической практике уже почти столетие. В клинической практике нефракционированный гепарин (НФГ) и производные гепарина остаются преобладающими антитромботическими препаратами для парентерального введения.

Гепарин связывается с антитромбином III (AT-III), гликопротеином плазмы, и в небольшой степени также с кофактором гепарина II. В результате этого связывания происходит конформационное изменение и сильное усиление ингибирующего действия тромбина, которое становится примерно в 1000 раз более сильным, чем прежде. Другими мишенями гепарина при коагуляции являются ингибирование или снижение активации факторов V, VIII и IX и ингибирование функции тромбоцитов вследствие неспецифического связывания тромбоцитарного фактора IV.

Однако гепарин является препаратом не только с антикоагулянтными свойствами, он обладает многими другими свойствами (взаимодействие с факторами роста, регуляция клеточной пролиферации и ангиогенеза, модуляция протеаз и антипротеаз), что делает его интересным предметом исследований в области воспаления, аллергология и иммунология, интерстициальный фиброз легких и онкология. Ингаляции гепарина оказывают местное противовоспалительное и антифибротическое действие. Кроме того, описаны возможные эффекты для предотвращения вирусной инфекции, в том числе коронавирусной. Описана способность RBD SARS-CoV-2 S1 связывать гепарин. Такая связывающая способность является важной предпосылкой для исследований, связанных с разработкой терапевтических ингаляций нефракционированного гепарина SARS-CoV-2. Экспериментальные исследования ингаляционного НФГ у здоровых добровольцев показали, что дозы менее 32 000 МЕ НФГ через нижние дыхательные пути были безопасными. В проспективном когортном исследовании с участием молодых людей Харенберг определил, что ингаляционная доза НМГ должна быть в 10 раз выше, чем доза, вводимая подкожно, для достижения аналогичных уровней анализа анти-фактора Ха.

Принимая во внимание роль коагулопатии и воспаления в индукции индуцированного ИВЛ повреждения легких, ингаляционный гепарин улучшал функцию легких у пациентов на ИВЛ, что эквивалентно использованию кортикостероидов. Его также сравнивали с другими вмешательствами, направленными на стимуляцию фибринолиза или блокирование коагуляции для подавления воспалительной реакции и уменьшения повреждения легких при остром респираторном дистресс-синдроме у взрослых.