WJMSC:n anti-inflammatorinen hoito sepelvaltimotaudissa (WANICHD)

Kuten biologiset, epidemiologiset ja kliiniset kokeet ovat osoittaneet, tulehdus on sepelvaltimon ateroskleroosin avaintekijä, joka liittyy patologiseen vaurioon ja valtimoiden luminaalista seinämää peittävien endoteelisolujen säätelyhäiriöihin, lipidien, makrofagien ja sileän lihassolujen kertymiseen. , "vaahtosolut" ja aggregoituneet verihiutaleet valtimon valon seinämässä, mikä johtaa plakin muodostumiseen. Verenkierrossa olevat tulehduksen biomarkkerit, mukaan lukien erittäin herkkä C-reaktiivinen proteiini (hsCRP) ja interleukiini-6 (IL-6), liittyvät lisääntyneeseen kardiovaskulaaristen tapahtumien riskiin kolesterolista ja muista perinteisistä riskitekijöistä riippumatta. Äskettäin jättimäinen konseptikoe CANTOS (Canakinumab Anti-inflammatorinen thrombosis Outcomes Study) osoitti, että vasta-aine, joka neutraloi IL (interleukiini)-1β:n, voi vähentää toistuvia kardiovaskulaarisia tapahtumia sekundaarisessa ehkäisyssä, mikä tarjoaa kiehtovaa tukea ateroskleroosin tulehdukselliselle hypoteesille. Lisäksi toinen tulehdustilojen hoitoon laajalti käytetty aine, kolkisiini, LoDoCo-tutkimus (Low-Dose Colchicine) -tutkimus on myös osoittanut erittäin merkittävän vähentyneen toistuvissa kardiovaskulaarisissa tapahtumissa 3 vuoden seurannassa, mikä osoitti myös lupaavan anti-inflammatorisen vaikutuksen. sepelvaltimotaudissa. Siksi nämä tutkimukset ovat osoittaneet kiistattomasti, että tulehduksella on rooli aterotromboosin kehittymisessä ja mikä vielä tärkeämpää, että sitä voidaan tehokkaasti moduloida.

Kuitenkin kuolemaan johtaneita infektioita ja korkeat kustannukset CANTOSissa. Kolkisiini aiheuttaa maha-suolikanavan häiriöitä, jotka riittävät oikeuttamaan lääkityksen keskeyttämisen yli 10 %:lla henkilöistä, jotka molemmat rajoittavat vakavasti monenlaisia ​​kliinisiä sovelluksia. Lisäksi uudempi kliininen näyttö Cardiovascular Inflammation Reduction Trial (CIRT) -tutkimuksesta on tullut kyseenalaiseksi edellä esitetyt kliiniset tiedot. pieniannoksinen MTX, verrattuna lumelääkkeeseen, ei onnistunut vähentämään haitallisia CV-tapahtumia, jotka käsittivät alkuperäisen ensisijaisen päätepisteen MTX:n sydäntä suojaavista vaikutuksista. Todisteet viittaavat siihen, että erilaisten anti-inflammatoristen aineiden epäjohdonmukaiset sydäntä suojaavat vaikutukset voivat heijastaa erillisiä kohdistettuja reittejä. Ateroskleroosi on krooninen tulehdus- ja immuunisairaus, johon liittyy useita solutyyppejä, mukaan lukien monosyytit, makrofagit, T-lymfosyytit, endoteelisolut, sileät lihassolut ja syöttösolut (MC:t). Siten hoidoilla pyritään kohdistamaan monimutkainen tasapaino tulehdusta edistävien ja anti-inflammatoristen reittien välillä yrittääkseen rajoittaa tulehdusvaurioita.

Viimeisimmät solubiologiset tutkimukset ovat osoittaneet, että mesenkymaalisilla kantasoluilla on ainutlaatuinen immunomodulatorinen tehtävä. Pienitiheyksisten lipoproteiinireseptoreiden knockout-hiirten aterotromboosimalleissa MSC-käsitellyillä hiirillä oli merkittävä 33 %:n lasku verenkierrossa olevien LY-6C hei -monosyyttien määrässä, 77 %:n lasku seerumin CCL2-tasoissa ja vaikutti merkittävästi leesion kehittymiseen, joka väheni 33 %. aortan juuri. Nämä vauriot sisälsivät 56 % vähemmän makrofageja ja osoittivat 61 %:n laskua T-solujen määrässä. MSC:illä on tärkeä rooli tulehduksellisen mikroympäristön säätelyssä ja vuorovaikutuksessa immuunisolujen kanssa, mukaan lukien T-solut, B-solut, luonnolliset tappajasolut (NK) ja dendriittisolut (DC:t). MSC:t indusoivat anti-inflammatorisia makrofageja, estävät vaahtosolujen muodostumista, estävät endoteelisolujen ja synnynnäisten lymfoidisolujen immuunivasteita ja lisäävät fagosyyttikapasiteettia, mikä epäsuorasti estää T-solujen lisääntymistä. Viime aikoina parakriininen teho saattaa vaihdella MSC:iden lähteiden ja mikroympäristön mukaan. Sikiön kudoksista, kuten napanuorasta (UC) ja UC-verestä (UCB) eristetyillä MSC-soluilla osoitettiin lisääntyneen anti-inflammatoristen tekijöiden (TGF-β, IL-10) ja kasvutekijöiden erittymisen kuin aikuisen rasvakudoksesta saaduilla MSC:illä tai MSC:illä. luuydintä. Aikaisemmassa tutkimuksessamme havaittiin, että ihmisen napanuoran Whartonin hyytelöperäisten MSC:iden (WJMSC) erityisten immunomoduloivien geenien ilmentymisominaisuudet . Löysimme, että WJMSC-transplantaatio vähensi merkittävästi tulehdusmakrofagien määrää (M1), lisäsi anti-inflammatoristen makrofagien määrää (M2). ) ja esti AMI:n laajenemisen AMI:n varhaisessa vaiheessa hiiren AMI-malleissa. Tällä hetkellä monet tutkimukset ovat osoittaneet, että WJMSC:llä on vankka immunomodulatorinen potentiaali ja anti-inflammatoriset vaikutukset erittymien vapautumisen kautta, joka koostuu useista sytokiineista, kemokiineista ja solunulkoisista rakkuloista (EV:t), WJMSC:n ja paikallisen ympäristön ristiinpuhumisesta ja vuorovaikutuksesta päinvastoin. valvoa ja säädellä MSC:iden parakriinistä aktiivisuutta. Siten WJMSC:t ovat tärkeitä immuunivasteiden säätelijöitä, ja niillä voi olla suuri potentiaali käyttää terapeuttisena aineena ateroskleroosissa. Erityisesti WJMSC-siirtojen turvallisuus ja toteutettavuus ovat selkeästi todistettuja meillä ja muilla tutkimuksilla.

Nykyisten todisteiden perusteella WJMSC:iden systeemiset parakriinevälitteiset tulehdusta ehkäisevät vaikutukset voivat olla hyödyllisiä ateroskleroosin hoidossa. Nämä käsitteet johtavat mahdollisesti transformatiiviseen strategiaan, jossa WJMSC:t annostellaan suonensisäisesti systeemisten anti-inflammatoristen mekanismien kautta. Siksi tutkijat suorittivat kaksoissokkoutetun, lumekontrolloidun tutkimuksen, jossa 300 sepelvaltimotautia sairastavaa potilasta jaettiin satunnaisesti saamaan kolme kertaa 30-vuotiaana. - päivän välein yhtä suurella annoksella 1 x 106/kg WJMSC:tä tai lumelääkettä WJMSC:n terapeuttisen tehon ja turvallisuuden tutkimiseksi potilailla, joilla on sepelvaltimotauti.