WJMSCs ontstekingsremmende therapie bij coronaire hartziekte (WANICHD)

Zoals biologische, epidemiologische en klinische onderzoeksgegevens hebben aangetoond, is ontsteking een belangrijke oorzaak van atherosclerose van de kransslagader, die gepaard gaat met pathologisch letsel en ontregeling van de endotheelcellen die de luminale wand van slagaders bekleden, ophoping van lipiden, macrofagen, gladde spiercellen , "schuimcellen" en geaggregeerde bloedplaatjes aan de arteriële luminale wand, resulterend in plaquevorming. Circulerende biomarkers van ontsteking, waaronder hooggevoelig C-reactief proteïne (hsCRP) en interleukine-6 ​​(IL-6), worden in verband gebracht met een verhoogd risico op cardiovasculaire gebeurtenissen, onafhankelijk van cholesterol en andere traditionele risicofactoren. Onlangs toonde een gigantische proof-of-concept-studie CANTOS (Canakinumab Anti-inflammatory Thrombosis Outcomes Study) aan dat een antilichaam dat IL (interleukine)-1β neutraliseert, terugkerende cardiovasculaire gebeurtenissen bij secundaire preventie kan verminderen, wat intrigerende ondersteuning biedt voor de inflammatoire hypothese van atherosclerose. Bovendien heeft een ander middel dat veel wordt gebruikt voor de behandeling van ontstekingsaandoeningen, colchicine, de LoDoCo-studie (Low-Dose Colchicine) ook een zeer significante vermindering van terugkerende cardiovasculaire voorvallen aangetoond gedurende een follow-up van 3 jaar, wat ook een veelbelovende ontstekingsremmer bleek te zijn. bij coronaire hartziekte. Daarom hebben deze onderzoeken onomstotelijk aangetoond dat ontsteking een rol speelt bij de ontwikkeling van atherotrombose en, nog belangrijker, dat het effectief kan worden gemoduleerd.

Er zijn echter dodelijke infecties aangetroffen en hoge kosten in CANTOS. Colchicine veroorzaakt gastro-intestinale problemen die voldoende zijn om stopzetting van de medicatie bij meer dan 10% van de personen te rechtvaardigen, die beide het brede scala aan klinische toepassingen ernstig beperken. Bovendien komt recenter klinisch bewijs uit de Cardiovascular Inflammation Reduction Trial (CIRT) de hierboven gepresenteerde klinische gegevens ter discussie. lage dosis MTX, in vergelijking met placebo, slaagde er niet in de ongunstige CV events te verminderen die het oorspronkelijke primaire eindpunt vormden met betrekking tot de cardioprotectieve effecten van MTX. Er zijn aanwijzingen dat de inconsistente cardioprotectieve effecten van verschillende ontstekingsremmende middelen een weerspiegeling kunnen zijn van de verschillende beoogde routes. Atherosclerose is een chronische ontstekings- en immuunziekte waarbij meerdere celtypen betrokken zijn, waaronder monocyten, macrofagen, T-lymfocyten, endotheelcellen, gladde spiercellen en mestcellen (MC's). Therapieën proberen dus de ingewikkelde balans tussen pro- en anti-inflammatoire routes te richten in een poging ontstekingsletsel te beperken.

De nieuwste celbiologische studies hebben aangetoond dat mesenchymale stamcellen een unieke immunomodulerende functie hebben. In low-density lipoproteinreceptor knock-out muizen atherotrombose-modellen, vertoonden met MSC behandelde muizen een significante 33% vermindering van circulerende LY-6C hei monocyten, een 77% verlaging van serum CCL2 niveaus, en een significante beïnvloeding van de ontwikkeling van laesies, die met 33% verminderd was in de aortawortel. Deze laesies bevatten 56% minder macrofagen en vertoonden een vermindering van 61% in het aantal T-cellen. MSC's dragen bij aan een cruciale rol bij het reguleren van de inflammatoire micro-omgeving en de interactie met immuuncellen, waaronder T-cellen, B-cellen, natural killer (NK)-cellen en dendritische cellen (DC's). MSC induceert ontstekingsremmende macrofagen, remt de vorming van schuimcellen, onderdrukt de immuunrespons van endotheelcellen en aangeboren lymfoïde cellen en verhoogt de fagocytische capaciteit, wat indirect de proliferatie van T-cellen onderdrukt. Meer recentelijk kan de paracriene potentie variëren met bronnen en micro-omgeving van MSC's. MSC's geïsoleerd uit foetaal weefsel zoals navelstreng (UC) en UC-bloed (UCB) bleken een verhoogde secretie van ontstekingsremmende factoren (TGF-β,IL-10) en groeifactoren te hebben dan MSC's verkregen uit volwassen vetweefsel of beenmerg. Uit ons eerdere onderzoek bleek dat de expressiekenmerken van speciale immunomodulerende genen van Wharton's gelei-afgeleide MSC's (WJMSC's) van de menselijke navelstreng. ) en verhinderde de uitbreiding van AMI tijdens het vroege stadium van AMI in AMI-modellen van muizen. Op dit moment hebben veel onderzoeken aangetoond dat WJMSC een robuust immunomodulerend potentieel en ontstekingsremmende effecten bezit door het vrijkomen van secretoom bestaande uit een breed scala aan cytokines, chemokines en extracellulaire blaasjes (EV's), de overspraak en wisselwerking van WJMSC's en de lokale omgeving omgekeerd controleren en reguleren de paracriene activiteit van MSC's. WJMSC's zijn dus belangrijke regulatoren van immuunresponsen en kunnen een groot potentieel hebben om te worden gebruikt als een therapeutisch middel bij atherosclerose. Met name de veiligheid en haalbaarheid van WJMSC-transplantatie zijn door ons en andere studies duidelijk bewezen.

Gezien het huidige bewijs kunnen systemische paracriene gemedieerde ontstekingsremmende effecten van WJMSC's gunstig zijn voor de behandeling van atherosclerose. Deze concepten leiden tot een potentieel transformerende strategie waarbij intraveneuze toediening van WJMSC's via systemische ontstekingsremmende mechanismen plaatsvindt. -dagintervallen voor gelijke doses van 1x106 /kg WJMSC's of placebo, om de therapeutische werkzaamheid en veiligheid van WJMSC's bij patiënten met coronaire hartziekte te onderzoeken.