Terapia przeciwzapalna WJMSC w chorobie wieńcowej (WANICHD)

Jak wykazały dane z badań biologicznych, epidemiologicznych i klinicznych, zapalenie jest kluczowym czynnikiem wywołującym miażdżycę tętnic wieńcowych, która jest związana z patologicznym uszkodzeniem i dysregulacją komórek śródbłonka wyściełających ścianę światła tętnic, akumulacją lipidów, makrofagów, komórek mięśni gładkich. , „komórek piankowatych” i zagregowanych płytek krwi na ścianie światła tętnicy, co prowadzi do tworzenia blaszek miażdżycowych. Krążące biomarkery stanu zapalnego, w tym wysokoczułe białko C-reaktywne (hsCRP) i interleukina-6 (IL-6), są związane ze zwiększonym ryzykiem zdarzeń sercowo-naczyniowych niezależnie od cholesterolu i innych tradycyjnych czynników ryzyka. Niedawno gigantyczne badanie CANTOS (Canakinumab Anti-zapalna zakrzepica) wykazało, że przeciwciało, które neutralizuje IL (interleukinę)-1β, może zmniejszyć nawracające zdarzenia sercowo-naczyniowe w prewencji wtórnej, co stanowi intrygujące wsparcie dla zapalnej hipotezy miażdżycy. Co więcej, inny środek szeroko stosowany w leczeniu stanów zapalnych, kolchicyna, badanie LoDoCo (Low-Dose Colchicine) również wykazało bardzo znaczące zmniejszenie nawracających zdarzeń sercowo-naczyniowych w ciągu 3 lat obserwacji, co również wykazało obiecujące działanie przeciwzapalne w chorobie wieńcowej. Dlatego badania te wykazały ponad wszelką wątpliwość, że stan zapalny odgrywa rolę w rozwoju zakrzepicy miażdżycowej i, co ważniejsze, że można go skutecznie modulować.

Jednak napotkane śmiertelne infekcje i wysokie koszty w CANTOS. Kolchicyna powoduje zaburzenia żołądkowo-jelitowe wystarczające do przerwania leczenia u ponad 10% osób, co poważnie ogranicza szeroki zakres zastosowań klinicznych. Co więcej, nowsze dowody kliniczne z badania Cardiovascular Inflammation Reduction Trial (CIRT) podważają przedstawione powyżej dane kliniczne. MTX w małej dawce w porównaniu z placebo nie zmniejszyło niepożądanych zdarzeń sercowo-naczyniowych składających się na pierwotny pierwszorzędowy punkt końcowy dotyczący kardioprotekcyjnego działania MTX. Dowody sugerują, że niespójne działanie kardioprotekcyjne różnych środków przeciwzapalnych może być odzwierciedleniem różnych docelowych szlaków. Miażdżyca jest przewlekłą chorobą zapalną i immunologiczną obejmującą wiele typów komórek, w tym monocyty, makrofagi, limfocyty T, komórki śródbłonka, komórki mięśni gładkich i komórki tuczne (MC). Tak więc terapie mają na celu osiągnięcie skomplikowanej równowagi między szlakami pro- i przeciwzapalnymi, próbując ograniczyć uszkodzenia zapalne.

Najnowsze badania biologii komórkowej wykazały, że mezenchymalne komórki macierzyste mają wyjątkową funkcję immunomodulacyjną. W modelach zakrzepicy miażdżycowej receptorów lipoprotein o niskiej gęstości, myszy leczone MSC wykazywały znaczną 33% redukcję krążących monocytów LY-6C hei, 77% redukcję poziomu CCL2 w surowicy i znacząco wpłynął na rozwój zmian chorobowych, który został zmniejszony o 33% w korzeń aorty. Zmiany te zawierały o 56% mniej makrofagów i wykazywały 61% redukcję liczby limfocytów T. MSC odgrywają kluczową rolę w regulowaniu mikrośrodowiska zapalnego i interakcji z komórkami odpornościowymi, w tym komórkami T, komórkami B, komórkami NK i komórkami dendrytycznymi (DC). MSC indukują przeciwzapalne makrofagi, hamują powstawanie komórek piankowatych, tłumią odpowiedzi immunologiczne komórek śródbłonka i wrodzonych komórek limfoidalnych oraz zwiększają zdolność fagocytarną, co pośrednio hamuje proliferację limfocytów T. Niedawno siła działania parakrynnego może się różnić w zależności od źródeł i mikrośrodowiska MSC. Wykazano, że MSC wyizolowane z tkanek płodu, takich jak pępowina (UC) i krew UC (UCB), mają zwiększone wydzielanie czynników przeciwzapalnych (TGF-β, IL-10) i czynników wzrostu niż MSC uzyskane z dorosłej tkanki tłuszczowej lub szpik kostny. Nasze poprzednie badania wykazały, że charakterystyka ekspresji specjalnych genów immunomodulujących ludzkich MSC pochodzących z galarety Whartona (WJMSC) z ludzkiej pępowiny. Odkryliśmy, że przeszczep WJMSC znacznie zmniejszył liczbę makrofagów zapalnych (M1), zwiększył liczbę makrofagów przeciwzapalnych (M2 ) i zapobiegł ekspansji AMI na wczesnym etapie AMI w mysich modelach AMI. Obecnie wiele badań wykazało, że WJMSC mają silny potencjał immunomodulacyjny i działanie przeciwzapalne poprzez uwalnianie sekretomu składającego się z różnorodnej gamy cytokin, chemokin i pęcherzyków zewnątrzkomórkowych (EV), wzajemne oddziaływanie WJMSC i lokalne środowisko na odwrót kontrolują i regulują parakrynną aktywność MSC. Tak więc WJMSC są ważnymi regulatorami odpowiedzi immunologicznych i mogą mieć ogromny potencjał do zastosowania jako środek terapeutyczny w miażdżycy tętnic. W szczególności bezpieczeństwo i wykonalność przeszczepu WJMSC zostały wyraźnie udowodnione przez nas i inne badania.

Biorąc pod uwagę aktualne dowody, ogólnoustrojowe działanie przeciwzapalne WJMSC za pośrednictwem parakryn może być korzystne w terapii miażdżycy. Koncepcje te prowadzą do potencjalnie transformacyjnej strategii, jaką jest dożylne podawanie WJMSC poprzez ogólnoustrojowe mechanizmy przeciwzapalne. Dlatego badacze przeprowadzili podwójnie ślepą próbę z grupą kontrolną otrzymującą placebo, losowo przydzielając 300 pacjentów z chorobą wieńcową do trzykrotnego otrzymywania po 30 jednodniowe odstępy dla równych dawek 1x106/kg WJMSC lub placebo, w celu zbadania skuteczności terapeutycznej i bezpieczeństwa WJMSC u pacjentów z chorobą wieńcową.