Terapia antiinflamatoria WJMSCs en la enfermedad de las arterias coronarias (WANICHD)

Como han demostrado los datos de ensayos clínicos, epidemiológicos y biológicos, la inflamación es un factor clave de la aterosclerosis de las arterias coronarias, que se asocia con lesión patológica y desregulación de las células endoteliales que recubren la pared luminal de las arterias, acumulación de lípidos, macrófagos, células del músculo liso , "células espumosas" y plaquetas agregadas en la pared luminal arterial, lo que da como resultado la formación de placa. Los biomarcadores circulantes de inflamación, incluida la proteína C reactiva de alta sensibilidad (hsCRP) y la interleucina-6 (IL-6), están asociados con un mayor riesgo de eventos cardiovasculares independientemente del colesterol y otros factores de riesgo tradicionales. Recientemente, un gigantesco ensayo de prueba de concepto CANTOS (Estudio de resultados de trombosis antiinflamatoria de canakinumab) mostró que un anticuerpo que neutraliza la IL (interleucina)-1β puede reducir los eventos cardiovasculares recurrentes en la prevención secundaria, lo que proporciona un apoyo intrigante para la hipótesis inflamatoria de la aterosclerosis. Además, otro agente ampliamente utilizado para tratar afecciones inflamatorias, la colchicina, el ensayo del estudio LoDoCo (Low-Dose Colchicine) también mostró una reducción muy significativa en los eventos cardiovasculares recurrentes durante un seguimiento de 3 años, que también mostró una prometedora acción antiinflamatoria. en la enfermedad de las arterias coronarias. Por lo tanto, estos estudios han demostrado sin lugar a dudas que la inflamación juega un papel en el desarrollo de la aterotrombosis y, lo que es más importante, que se puede modular de manera efectiva.

Sin embargo, se encontraron infecciones fatales y de alto costo en CANTOS. La colchicina causa molestias gastrointestinales suficientes para justificar la interrupción del medicamento en más del 10 % de las personas, lo que limita gravemente la amplia gama de aplicaciones clínicas. Además, la evidencia clínica más reciente del Ensayo de Reducción de la Inflamación Cardiovascular (CIRT) ha llegado a desafiar los datos clínicos presentados anteriormente. el MTX en dosis bajas, en comparación con el placebo, no logró reducir los eventos cardiovasculares adversos que comprenden el punto final primario original con respecto a los efectos cardioprotectores del MTX. La evidencia sugirió que los efectos cardioprotectores inconsistentes de diferentes agentes antiinflamatorios pueden ser un reflejo de las distintas vías a las que se dirigen. La aterosclerosis es una enfermedad inflamatoria e inmune crónica que involucra múltiples tipos de células, incluidos monocitos, macrófagos, linfocitos T, células endoteliales, células del músculo liso y mastocitos (MC). Por lo tanto, las terapias buscan apuntar al intrincado equilibrio entre las vías proinflamatorias y antiinflamatorias en un intento de limitar la lesión por inflamación.

Los últimos estudios de biología celular han demostrado que las células madre mesenquimales tienen una función inmunomoduladora única. En modelos de aterotrombosis en ratones con inactivación del receptor de lipoproteínas de baja densidad, los ratones tratados con MSC mostraron una reducción signifcativa del 33 % en los monocitos LY-6C hei circulantes, una reducción del 77 % en los niveles séricos de CCL2 y un desarrollo de lesiones significativamente afectado, que se redujo en un 33 % en la raíz aórtica. Estas lesiones contenían un 56 % menos de macrófagos y mostraron una reducción del 61 % en el número de células T. Las MSC contribuyen a un papel fundamental en la regulación del microambiente inflamatorio y la interacción con las células inmunitarias, incluidas las células T, las células B, las células asesinas naturales (NK) y las células dendríticas (DC). Las MSC inducen macrófagos antiinflamatorios, inhiben la formación de células espumosas, suprimen las respuestas inmunitarias de las células endoteliales y las células linfoides innatas y aumentan la capacidad fagocítica, lo que suprime indirectamente la proliferación de células T. Más recientemente, la potencia paracrina podría variar según las fuentes y el microambiente de las MSC. Se demostró que las MSC aisladas de tejidos fetales como el cordón umbilical (UC) y la sangre de UC (UCB) tienen una mayor secreción de factores antiinflamatorios (TGF-β, IL-10) y factores de crecimiento que las MSC obtenidas de tejido adiposo adulto o médula ósea. Nuestra investigación anterior encontró que las características de expresión de genes inmunomoduladores especiales del cordón umbilical humano Wharton's jelly-derive MSC (WJMSC). Descubrimos que el trasplante de WJMSC redujo significativamente la cantidad de macrófagos inflamatorios (M1), aumentó la cantidad de macrófagos antiinflamatorios (M2 ) y previno la expansión de AMI durante la etapa inicial de AMI en modelos de AMI de ratón. En la actualidad, muchos estudios han demostrado que WJMSC posee un sólido potencial inmunomodulador y efectos antiinflamatorios a través de la liberación de secretoma que consta de una amplia gama de citocinas, quimiocinas y vesículas extracelulares (EV), la conversación cruzada y la interacción de WJMSC y el entorno local a la inversa. controlar y regular la actividad paracrina de las MSC. Por lo tanto, las WJMSC son reguladores importantes de las respuestas inmunitarias y pueden tener un gran potencial para ser utilizadas como agentes terapéuticos en la aterosclerosis. En particular, nosotros y otros estudios han demostrado claramente la seguridad y viabilidad del trasplante de WJMSC.

Dada la evidencia actual, los efectos antiinflamatorios mediados por paracrinos sistémicos de las WJMSC pueden ser beneficiosos en la terapia de la aterosclerosis. Estos conceptos conducen a una estrategia potencialmente transformadora que la administración intravenosa de WJMSC, a través de mecanismos antiinflamatorios sistémicos. Por lo tanto, los investigadores realizaron un ensayo doble ciego controlado con placebo, asignando al azar a 300 pacientes con enfermedad arterial coronaria para recibir tres veces a los 30 intervalos de días para dosis iguales de 1x106/kg de WJMSC o placebo, para investigar la eficacia terapéutica y la seguridad de las WJMSC en pacientes con enfermedad de las arterias coronarias.