WJMSCs antiinflammatorisk terapi ved koronararteriesykdom (WANICHD)

Som biologiske, epidemiologiske og kliniske forsøksdata har vist, er betennelse en nøkkeldriver for aterosklerose i koronararterie, som er assosiert med patologisk skade og dysregulering av endotelcellene langs arterienes luminale vegg, akkumulering av lipider, makrofager, glatte muskelceller. , "skumceller" og aggregerte blodplater ved den arterielle luminale veggen, noe som resulterer i plakkdannelse. Sirkulerende biomarkører for betennelse, inkludert høysensitivt C-reaktivt protein (hsCRP) og interleukin-6 (IL-6), er assosiert med økt risiko for kardiovaskulære hendelser uavhengig av kolesterol og andre tradisjonelle risikofaktorer. Nylig viste en gigantisk proof-ofconcept-studie CANTOS (Canakinumab Anti-inflammatory Thrombosis Outcomes Study) at et antistoff som nøytraliserer IL (interleukin)-1β kan redusere tilbakevendende kardiovaskulære hendelser i sekundær forebygging, noe som gir spennende støtte for den inflammatoriske hypotesen om aterosklerose. Dessuten, et annet middel som er mye brukt til å behandle betennelsestilstander, kolkisin, har LoDoCo-studien (Low-Dose Colchicine) også vist en svært signifikant reduksjon i tilbakevendende kardiovaskulære hendelser over en 3-års oppfølging, som også viste lovende anti-inflammasjon. ved koronarsykdom. Derfor har disse studiene vist utover tvil at betennelse spiller en rolle i utviklingen av aterotrombose og, enda viktigere, at den effektivt kan moduleres.

Imidlertid oppstått dødelige infeksjoner og høye kostnader i CANTOS. Kolkisin forårsaker gastrointestinale plager som er tilstrekkelig til å rettferdiggjøre seponering av medisinen hos over 10 % av individene, som begge sterkt begrenser det brede spekteret av kliniske anvendelser. Videre har nyere kliniske bevis fra Cardiovascular Inflammation Reduction Trial (CIRT) kommet for å utfordre de ovenfor presenterte kliniske dataene. lavdose MTX, sammenlignet med placebo, klarte ikke å redusere de uønskede CV-hendelsene som utgjør det opprinnelige primære endepunktet angående de kardiobeskyttende effektene av MTX. Bevis antydet at de inkonsekvente kardiobeskyttende effektene av forskjellige antiinflammatoriske midler kan være en refleksjon av de forskjellige veier som er målrettet. Aterosklerose er en kronisk inflammatorisk og immunsykdom som involverer flere celletyper, inkludert monocytter, makrofager, T-lymfocytter, endotelceller, glatte muskelceller og mastceller (MC). Derfor søker terapier å målrette den intrikate balansen mellom pro- og anti-inflammatoriske veier i et forsøk på å begrense betennelsesskade.

De siste cellebiologiske studiene har vist at mesenkymale stamceller har en unik immunmodulerende funksjon. I lavdensitetslipoproteinreseptor knockout-mus aterotrombosemodeller, viste MSC-behandlede mus en signifikant 33 % reduksjon i sirkulerende LY-6C hei monocytter, en 77 % reduksjon av serum CCL2-nivåer, og signifikant påvirket lesjonsutvikling, som ble redusert med 33 % i aortaroten. Disse lesjonene inneholdt 56 % færre makrofager og viste en 61 % reduksjon i T-celletall. MSC-er bidrar til en kritisk rolle i å regulere det inflammatoriske mikromiljøet og samhandle med immunceller, inkludert T-celler, B-celler, naturlige drepeceller (NK) og dendritiske celler (DC). MSC induserer antiinflammatoriske makrofager, hemmer skumcelledannelse, undertrykker immunresponser til endotelceller og medfødte lymfoide celler, og øker fagocytisk kapasitet, som indirekte undertrykker T-celleproliferasjon. Nylig kan den parakrine styrken variere med kilder og mikromiljø til MSC-er. MSC-er isolert fra fostervev som navlestreng (UC) og UC-blod (UCB) ble vist å ha økt sekresjon av antiinflammatoriske faktorer (TGF-β,IL-10) og vekstfaktorer enn MSC-er hentet fra voksent fettvev eller beinmarg. Vår tidligere forskning fant at ekspresjonsegenskapene til spesielle immunmodulerende gener av human navlestreng Whartons gelé-avledede MSCs (WJMSCs). Vi fant WJMSCs transplantasjon betydelig redusert antall inflammatoriske makrofager (M1), økt antall anti-inflammatoriske makrofager (M2) ) og forhindret utvidelsen av AMI under tidlig stadium av AMI i muse AMI-modeller. For tiden har mange studier vist at WJMSC har et robust immunmodulerende potensial og anti-inflammatoriske effekter gjennom frigjøring av sekretom bestående av et mangfoldig utvalg av cytokiner, kjemokiner og ekstracellulære vesikler (EV), krysspraten og samspillet mellom WJMSC og lokalmiljøet omvendt. kontrollere og regulere den parakrine aktiviteten til MSC-er. Dermed er WJMSC-er viktige regulatorer av immunresponser og kan ha et stort potensial for å bli brukt som et terapeutisk middel ved åreforkalkning. Spesielt sikkerhet og gjennomførbarhet av WJMSCs transplantasjon har blitt klart bevist av oss og andre studier.

Gitt dagens bevis, kan systemiske parakrinmedierte antiinflammatoriske effekter av WJMSCs være gunstige i terapi av aterosklerose. Disse konseptene fører til en potensielt transformativ strategi som intravenøs tilførsel av WJMSCs, gjennom systemiske antiinflammatoriske mekanismer. Derfor utførte etterforskerne en dobbeltblind, placebokontrollert studie, og tilfeldig tildelte 300 pasienter med koronararteriesykdom tre ganger ved 30. -dagers intervaller for like doser på 1x106/kg WJMSCs eller placebo, for å undersøke den terapeutiske effekten og sikkerheten til WJMSCs hos pasienter med koronararteriesykdom.