WJMSCs protizánětlivá terapie u ischemické choroby srdeční (WANICHD)

Jak ukázaly údaje z biologických, epidemiologických a klinických studií, zánět je klíčovou hnací silou aterosklerózy koronárních tepen, která je spojena s patologickým poškozením a dysregulací endoteliálních buněk lemujících luminální stěnu tepen, akumulací lipidů, makrofágů, buněk hladkého svalstva. , "pěnové buňky" a agregované krevní destičky na arteriální luminální stěně, což vede k tvorbě plaků. Cirkulující biomarkery zánětu, včetně vysoce citlivého C-reaktivního proteinu (hsCRP) a interleukinu-6 (IL-6), jsou spojeny se zvýšeným rizikem kardiovaskulárních příhod nezávisle na cholesterolu a dalších tradičních rizikových faktorech. Nedávno gigantická studie proof-ofconcept CANTOS (Canakinumab Anti-Inflamated Thrombosis Outcomes Study) ukázala, že protilátka, která neutralizuje IL (interleukin)-1β, může v sekundární prevenci snížit opakující se kardiovaskulární příhody, což poskytuje zajímavou podporu pro zánětlivou hypotézu aterosklerózy. Kromě toho další látka široce používaná k léčbě zánětlivých stavů, kolchicin, studie LoDoCo (Low-Dose Colchicine) studie také ukázala vysoce významné snížení opakujících se kardiovaskulárních příhod během 3letého sledování, což také ukázalo slibné protizánětlivé účinky. při onemocnění koronárních tepen. Tyto studie proto nade vší pochybnost prokázaly, že zánět hraje roli ve vývoji aterotrombózy, a co je důležitější, že může být účinně modulován.

V CANTOS se však vyskytly smrtelné infekce a vysoké náklady. Kolchicin způsobuje gastrointestinální potíže, které jsou dostatečné k tomu, aby odůvodnily přerušení léčby u více než 10 % jedinců, což obojí vážně omezuje široký rozsah klinických aplikací. Navíc novější klinické důkazy ze studie snížení kardiovaskulárního zánětu (CIRT) zpochybnily výše uvedená klinická data. nízká dávka MTX ve srovnání s placebem nedokázala snížit nežádoucí KV příhody zahrnující původní primární cíl týkající se kardioprotektivních účinků MTX. Důkazy naznačují, že nekonzistentní kardioprotektivní účinky různých protizánětlivých látek mohou být odrazem odlišných cílových drah. Ateroskleróza je chronické zánětlivé a imunitní onemocnění zahrnující více typů buněk, včetně monocytů, makrofágů, T-lymfocytů, endoteliálních buněk, buněk hladkého svalstva a žírných buněk (MC). Terapie se tedy snaží zaměřit na složitou rovnováhu mezi prozánětlivými a protizánětlivými cestami ve snaze omezit poškození zánětem.

Nejnovější buněčné biologické studie prokázaly, že mezenchymální kmenové buňky mají jedinečnou imunomodulační funkci. V modelech aterotrombózy myší s knokautovanými lipoproteinovými receptory s nízkou hustotou vykazovaly myši léčené MSC významné 33% snížení cirkulujících LY-6C hei monocytů, 77% snížení hladin CCL2 v séru a významně ovlivnily vývoj lézí, které byly sníženy o 33 % kořen aorty. Tyto léze obsahovaly o 56 % méně makrofágů a vykazovaly 61% snížení počtu T buněk. MSC přispívají ke kritické úloze při regulaci zánětlivého mikroprostředí a interakci s imunitními buňkami, včetně T buněk, B buněk, přirozených zabíječů (NK) a dendritických buněk (DC). MSC indukují protizánětlivé makrofágy, inhibují tvorbu pěnových buněk, potlačují imunitní reakce endoteliálních buněk a vrozených lymfoidních buněk a zvyšují fagocytární kapacitu, která nepřímo potlačuje proliferaci T buněk. V poslední době se parakrinní účinnost může lišit podle zdrojů a mikroprostředí MSC. Bylo prokázáno, že MSC izolované z fetálních tkání, jako je pupeční šňůra (UC) a UC-krev (UCB), mají zvýšenou sekreci protizánětlivých faktorů (TGF-β,IL-10) a růstových faktorů než MSC získané z dospělé tukové tkáně resp. kostní dřeně. Náš předchozí výzkum zjistil, že expresní charakteristiky speciálních imunomodulačních genů lidských pupečníkových Whartonových MSC pocházejících z želé (WJMSC). Zjistili jsme, že transplantace WJMSC významně snížila počet zánětlivých makrofágů (M1), zvýšila počet protizánětlivých makrofágů (M2 ) a zabránila expanzi AMI během rané fáze AMI u myších modelů AMI. V současné době mnoho studií prokázalo, že WJMSC má silný imunomodulační potenciál a protizánětlivé účinky prostřednictvím uvolňování sekretomu skládajícího se z rozmanité řady cytokinů, chemokinů a extracelulárních vezikul (EV), vzájemného propojení a vzájemného působení WJMSC a místního prostředí obráceně. kontrolovat a regulovat parakrinní aktivitu MSC. WJMSC jsou tedy důležitými regulátory imunitních odpovědí a mohou mít velký potenciál pro použití jako léčivo při ateroskleróze. Zejména bezpečnost a proveditelnost transplantace WJMSC byla jasně prokázána námi a dalšími studiemi.

Vzhledem k současným důkazům mohou být systémové parakrinem zprostředkované protizánětlivé účinky WJMSC prospěšné při léčbě aterosklerózy. Tyto koncepty vedou k potenciálně transformativní strategii, která spočívá v intravenózním podání WJMSC prostřednictvím systémových protizánětlivých mechanismů. Výzkumníci proto provedli dvojitě zaslepenou, placebem kontrolovanou studii, náhodně přiřadili 300 pacientům s onemocněním koronárních tepen, aby dostávali třikrát ve 30 letech -denní intervaly pro stejné dávky 1x106/kg WJMSC nebo placeba, aby se prozkoumala terapeutická účinnost a bezpečnost WJMSC u pacientů s onemocněním koronárních tepen.