WJMSCs entzündungshemmende Therapie bei koronarer Herzkrankheit (WANICHD)

Wie Daten aus biologischen, epidemiologischen und klinischen Studien gezeigt haben, ist eine Entzündung ein Hauptgrund für Arteriosklerose der Koronararterien, die mit einer pathologischen Verletzung und Dysregulation der Endothelzellen, die die luminale Wand der Arterien auskleiden, sowie einer Ansammlung von Lipiden, Makrophagen und glatten Muskelzellen einhergeht B. "Schaumzellen" und aggregierte Blutplättchen an der arteriellen Lumenwand, was zur Plaquebildung führt. Zirkulierende Biomarker für Entzündungen, einschließlich des hochempfindlichen C-reaktiven Proteins (hsCRP) und Interleukin-6 (IL-6), sind unabhängig von Cholesterin und anderen traditionellen Risikofaktoren mit einem erhöhten Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse verbunden. Kürzlich zeigte eine gigantische Proof-of-Concept-Studie CANTOS (Canakinumab Anti-inflammatory Thrombosis Outcomes Study), dass ein Antikörper, der IL (Interleukin)-1β neutralisiert, wiederkehrende kardiovaskuläre Ereignisse in der Sekundärprävention reduzieren kann, was eine faszinierende Unterstützung für die entzündliche Hypothese der Atherosklerose darstellt. Darüber hinaus hat Colchicin, ein weiterer weit verbreiteter Wirkstoff zur Behandlung von Entzündungserkrankungen, in der LoDoCo-Studie (Low-Dose Colchicin) ebenfalls eine hochsignifikante Reduktion wiederkehrender kardiovaskulärer Ereignisse über eine 3-Jahres-Follow-up-Untersuchung gezeigt, was ebenfalls vielversprechende entzündungshemmende Wirkungen zeigte bei koronarer Herzkrankheit. Daher haben diese Studien zweifelsfrei gezeigt, dass Entzündungen bei der Entstehung von Atherothrombose eine Rolle spielen und, was noch wichtiger ist, dass sie effektiv moduliert werden können.

Bei CANTOS treten jedoch tödliche Infektionen und hohe Kosten auf. Colchicin verursacht gastrointestinale Beschwerden, die ausreichen, um das Absetzen des Medikaments bei über 10 % der Personen zu rechtfertigen, was beides den weiten Bereich klinischer Anwendungen stark einschränkt. Darüber hinaus stellen neuere klinische Beweise aus dem Cardiovascular Inflammation Reduction Trial (CIRT) die oben präsentierten klinischen Daten in Frage. niedrig dosiertes MTX konnte im Vergleich zu Placebo die unerwünschten kardiovaskulären Ereignisse, die den ursprünglichen primären Endpunkt in Bezug auf die kardioprotektiven Wirkungen von MTX bildeten, nicht reduzieren. Es gibt Hinweise darauf, dass die uneinheitlichen kardioprotektiven Wirkungen verschiedener entzündungshemmender Wirkstoffe ein Spiegelbild der unterschiedlichen Zielpfade sein könnten. Atherosklerose ist eine chronische Entzündungs- und Immunerkrankung, an der mehrere Zelltypen beteiligt sind, darunter Monozyten, Makrophagen, T-Lymphozyten, Endothelzellen, glatte Muskelzellen und Mastzellen (MCs). Daher zielen Therapien darauf ab, auf das komplizierte Gleichgewicht zwischen pro- und entzündungshemmenden Signalwegen abzuzielen, um zu versuchen, Entzündungsschäden zu begrenzen.

Neueste zellbiologische Studien haben gezeigt, dass mesenchymale Stammzellen eine einzigartige immunmodulatorische Funktion haben. In Atherothrombose-Modellen mit Low-Density-Lipoproteinrezeptor-Knockout-Mäusen zeigten MSC-behandelte Mäuse eine signifikante Verringerung der zirkulierenden LY-6C-Heimonozyten um 33 %, eine Verringerung der Serum-CCL2-Spiegel um 77 % und eine signifikante Beeinträchtigung der Entwicklung von Läsionen, die um 33 % verringert wurde die Aortenwurzel. Diese Läsionen enthielten 56 % weniger Makrophagen und zeigten eine 61 %ige Verringerung der T-Zellzahlen. MSCs spielen eine entscheidende Rolle bei der Regulierung der entzündlichen Mikroumgebung und der Interaktion mit Immunzellen, einschließlich T-Zellen, B-Zellen, natürlichen Killerzellen (NK) und dendritischen Zellen (DCs). MSC induzieren entzündungshemmende Makrophagen, hemmen die Bildung von Schaumzellen, unterdrücken Immunantworten von Endothelzellen und angeborenen Lymphzellen und erhöhen die phagozytische Kapazität, was indirekt die Proliferation von T-Zellen unterdrückt. In jüngerer Zeit könnte die parakrine Potenz je nach Quelle und Mikroumgebung von MSCs variieren. Es wurde gezeigt, dass MSCs, die aus fötalen Geweben wie Nabelschnur (UC) und UC-Blut (UCB) isoliert wurden, eine erhöhte Sekretion von entzündungshemmenden Faktoren (TGF-β, IL-10) und Wachstumsfaktoren aufweisen als MSCs, die aus erwachsenem Fettgewebe oder gewonnen wurden Knochenmark. Unsere frühere Forschung ergab, dass die Expressionseigenschaften spezieller immunmodulierender Gene von MSCs (WJMSCs) aus menschlicher Nabelschnur von Wharton's Jelly abgeleitet sind ) und verhinderte die Expansion von AMI während der frühen Phase von AMI in Maus-AMI-Modellen. Gegenwärtig haben viele Studien gezeigt, dass WJMSC ein robustes immunmodulatorisches Potenzial und entzündungshemmende Wirkungen durch die Freisetzung von Sekretomen besitzen, die aus einer Vielzahl von Zytokinen, Chemokinen und extrazellulären Vesikeln (EVs) bestehen, das Übersprechen und Zusammenspiel von WJMSCs und der lokalen Umgebung umgekehrt kontrollieren und regulieren die parakrine Aktivität von MSCs. Daher sind WJMSCs wichtige Regulatoren von Immunantworten und können ein großes Potenzial für die Verwendung als Therapeutikum bei Atherosklerose besitzen. Insbesondere die Sicherheit und Durchführbarkeit der WJMSCs-Transplantation wurden von uns und anderen Studien eindeutig belegt.

Angesichts der aktuellen Erkenntnisse können systemische parakrine vermittelte entzündungshemmende Wirkungen von WJMSCs bei der Therapie von Arteriosklerose von Vorteil sein. Diese Konzepte führen zu einer potenziell transformativen Strategie der intravenösen Verabreichung von WJMSCs durch systemische entzündungshemmende Mechanismen. Daher führten die Forscher eine doppelblinde, placebokontrollierte Studie durch, in der 300 Patienten mit koronarer Herzkrankheit nach dem Zufallsprinzip dreimal mit 30 behandelt wurden -Tagesintervalle für gleiche Dosen von 1x106 /kg WJMSCs oder Placebo, um die therapeutische Wirksamkeit und Sicherheit von WJMSCs bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit zu untersuchen.