Terapia antinfiammatoria di WJMSCs nella malattia coronarica (WANICHD)

Come hanno dimostrato i dati biologici, epidemiologici e degli studi clinici, l'infiammazione è un fattore chiave dell'aterosclerosi coronarica, che è associata a danno patologico e disregolazione delle cellule endoteliali che rivestono la parete luminale delle arterie, accumulo di lipidi, macrofagi, cellule muscolari lisce , "cellule schiumose" e piastrine aggregate sulla parete luminale arteriosa, con conseguente formazione di placca. I biomarcatori circolanti di infiammazione, tra cui la proteina C-reattiva ad alta sensibilità (hsCRP) e l'interleuchina-6 (IL-6), sono associati ad un aumentato rischio di eventi cardiovascolari indipendenti dal colesterolo e da altri fattori di rischio tradizionali. Recentemente, un gigantesco trial di prova CANTOS (Canakinumab Anti-infiammatori Thrombosis Outcomes Study) ha dimostrato che un anticorpo che neutralizza l'IL (interleuchina)-1β può ridurre gli eventi cardiovascolari ricorrenti nella prevenzione secondaria, il che fornisce un intrigante supporto all'ipotesi infiammatoria dell'aterosclerosi. Inoltre, un altro agente ampiamente utilizzato per trattare le condizioni infiammatorie, la colchicina, lo studio LoDoCo (Low-Dose Colchicine) ha anche mostrato una riduzione molto significativa degli eventi cardiovascolari ricorrenti in un follow-up di 3 anni, che ha anche mostrato una promessa anti-infiammatoria nella malattia coronarica. Pertanto, questi studi hanno dimostrato oltre ogni dubbio che l'infiammazione svolge un ruolo nello sviluppo dell'aterotrombosi e, cosa più importante, che può essere efficacemente modulata.

Tuttavia, le infezioni mortali riscontrate e il costo elevato in CANTOS. La colchicina provoca disturbi gastrointestinali sufficienti a giustificare l'interruzione del farmaco in oltre il 10% degli individui, il che limita fortemente l'ampia gamma di applicazioni cliniche. Inoltre, prove cliniche più recenti del Cardiovascular Inflammation Reduction Trial (CIRT) sono arrivate a mettere in discussione i dati clinici sopra presentati. MTX a basso dosaggio, rispetto al placebo, non è riuscito a ridurre gli eventi CV avversi che comprendevano l'endpoint primario originale relativo agli effetti cardioprotettivi di MTX. Le prove hanno suggerito che gli effetti cardioprotettivi incoerenti di diversi agenti antinfiammatori possono essere un riflesso dei distinti percorsi presi di mira. L'aterosclerosi è una malattia infiammatoria e immunitaria cronica che coinvolge più tipi di cellule, inclusi monociti, macrofagi, linfociti T, cellule endoteliali, cellule muscolari lisce e mastociti (MC). Pertanto, le terapie cercano di mirare all'intricato equilibrio tra percorsi pro e antinfiammatori nel tentativo di limitare il danno infiammatorio.

Gli ultimi studi di biologia cellulare hanno dimostrato che le cellule staminali mesenchimali hanno una funzione immunomodulatrice unica. Nei modelli di aterotrombosi di topi knockout per il recettore delle lipoproteine ​​a bassa densità, i topi trattati con MSC hanno mostrato una significativa riduzione del 33% dei monociti circolanti LY-6C hei, una riduzione del 77% dei livelli sierici di CCL2 e uno sviluppo della lesione significativamente influenzato, che è stato ridotto del 33% in la radice aortica. Queste lesioni contenevano il 56% in meno di macrofagi e mostravano una riduzione del 61% del numero di cellule T. Le MSC contribuiscono a un ruolo fondamentale nella regolazione del microambiente infiammatorio e nell'interazione con le cellule immunitarie, comprese le cellule T, le cellule B, le cellule natural killer (NK) e le cellule dendritiche (DC). Le MSC inducono macrofagi antinfiammatori, inibiscono la formazione di cellule schiumose, sopprimono le risposte immunitarie delle cellule endoteliali e delle cellule linfoidi innate e aumentano la capacità fagocitaria, che sopprime indirettamente la proliferazione delle cellule T. Più recentemente, la potenza paracrina potrebbe variare con le fonti e il microambiente delle MSC. È stato dimostrato che le MSC isolate da tessuti fetali come il cordone ombelicale (UC) e il sangue UC (UCB) hanno una maggiore secrezione di fattori antinfiammatori (TGF-β, IL-10) e fattori di crescita rispetto alle MSC ottenute da tessuto adiposo adulto o midollo osseo. La nostra ricerca precedente ha scoperto che le caratteristiche di espressione di speciali geni immunomodulatori delle MSC derivate dalla gelatina di Wharton del cordone ombelicale umano (WJMSC). Abbiamo scoperto che il trapianto di WJMSC ha ridotto significativamente il numero di macrofagi infiammatori (M1), aumentato il numero di macrofagi antinfiammatori (M2 ) e ha impedito l'espansione dell'AMI durante la fase iniziale dell'AMI nei modelli AMI murini. Al momento, molti studi hanno dimostrato che le WJMSC possiedono un robusto potenziale immunomodulatore ed effetti antinfiammatori attraverso il rilascio di secretoma costituito da una vasta gamma di citochine, chemochine e vescicole extracellulari (EV), il dialogo incrociato e l'interazione delle WJMSC e l'ambiente locale al contrario controllare e regolare l'attività paracrina delle MSC. Pertanto i WJMSC sono importanti regolatori delle risposte immunitarie e possono avere un grande potenziale per essere utilizzati come terapeutici nell'aterosclerosi. In particolare la sicurezza e la fattibilità del trapianto di WJMSCs sono state chiaramente dimostrate da noi e da altri studi.

Alla luce delle prove attuali, gli effetti antinfiammatori sistemici mediati dal paracrino delle WJMSC possono essere utili nella terapia dell'aterosclerosi. Questi concetti portano a una strategia potenzialmente trasformativa che prevede la somministrazione endovenosa di WJMSC, attraverso meccanismi antinfiammatori sistemici. Pertanto, i ricercatori hanno eseguito uno studio in doppio cieco, controllato con placebo, assegnando in modo casuale 300 pazienti con malattia coronarica a ricevere tre volte a 30 intervalli di un giorno per dosi uguali di 1x106 /kg di WJMSCs o placebo, per studiare l'efficacia terapeutica e la sicurezza di WJMSCs in pazienti con malattia coronarica.