WJMSCs Противовоспалительная терапия при ишемической болезни сердца (WANICHD)

Как показали биологические, эпидемиологические и клинические данные, воспаление является ключевым фактором атеросклероза коронарных артерий, который связан с патологическим повреждением и нарушением регуляции эндотелиальных клеток, выстилающих стенку просвета артерий, накоплением липидов, макрофагов, гладкомышечных клеток. , «пенистые клетки» и агрегированные тромбоциты на стенке просвета артерии, что приводит к образованию бляшек. Циркулирующие биомаркеры воспаления, включая высокочувствительный С-реактивный белок (вчСРБ) и интерлейкин-6 (ИЛ-6), связаны с повышенным риском сердечно-сосудистых событий независимо от уровня холестерина и других традиционных факторов риска. Недавнее масштабное экспериментальное исследование CANTOS (исследование исходов противовоспалительного тромбоза канакинумаба) показало, что антитело, нейтрализующее IL (интерлейкин)-1β, может снижать повторные сердечно-сосудистые события при вторичной профилактике, что обеспечивает интригующую поддержку воспалительной гипотезы атеросклероза. Кроме того, другой агент, широко используемый для лечения воспалительных состояний, колхицин, исследование LoDoCo (низкая доза колхицина) также показало очень значительное снижение повторных сердечно-сосудистых событий в течение 3-летнего наблюдения, что также продемонстрировало многообещающее противовоспалительное действие. при ишемической болезни сердца. Таким образом, эти исследования, несомненно, продемонстрировали, что воспаление играет роль в развитии атеротромбоза и, что более важно, его можно эффективно модулировать.

Однако в CANTOS встречаются смертельные инфекции и высокая стоимость. Колхицин вызывает желудочно-кишечные расстройства, достаточные для прекращения приема препарата более чем у 10% людей, что серьезно ограничивает широкий спектр клинического применения. Более того, более поздние клинические данные из исследования снижения сердечно-сосудистого воспаления (CIRT) поставили под сомнение представленные выше клинические данные. низкие дозы метотрексата по сравнению с плацебо не снижали частоты нежелательных сердечно-сосудистых событий, составлявших исходную первичную конечную точку в отношении кардиопротекторных эффектов метотрексата. Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что непостоянные кардиопротекторные эффекты различных противовоспалительных средств могут быть отражением различных целевых путей. Атеросклероз представляет собой хроническое воспалительное и иммунное заболевание, поражающее несколько типов клеток, включая моноциты, макрофаги, Т-лимфоциты, эндотелиальные клетки, гладкомышечные клетки и тучные клетки (ТК). Таким образом, терапия направлена ​​на достижение сложного баланса между про- и противовоспалительными путями в попытке ограничить воспалительное повреждение.

Последние клеточные биологические исследования показали, что мезенхимальные стволовые клетки обладают уникальной иммуномодулирующей функцией. В моделях атеротромбоза у мышей с нокаутом липопротеиновых рецепторов низкой плотности у мышей, получавших МСК, наблюдалось значительное снижение на 33% циркулирующих моноцитов LY-6C hei, снижение уровня CCL2 в сыворотке на 77% и значительное влияние на развитие поражения, которое уменьшалось на 33% у мышей. корень аорты. Эти поражения содержали на 56% меньше макрофагов и показали снижение числа Т-клеток на 61%. МСК играют важную роль в регуляции воспалительной микросреды и взаимодействии с иммунными клетками, включая Т-клетки, В-клетки, естественные киллеры (NK) и дендритные клетки (ДК). МСК индуцируют противовоспалительные макрофаги, ингибируют образование пенистых клеток, подавляют иммунный ответ эндотелиальных клеток и врожденных лимфоидных клеток и увеличивают фагоцитарную способность, что косвенно подавляет пролиферацию Т-клеток. В последнее время паракринная активность может варьироваться в зависимости от источников и микроокружения МСК. Было показано, что МСК, выделенные из тканей плода, таких как пуповина (UC) и кровь UC (UCB), обладают повышенной секрецией противовоспалительных факторов (TGF-β, IL-10) и факторов роста, чем МСК, полученные из жировой ткани взрослых или Костный мозг. Наше предыдущее исследование показало, что характеристики экспрессии особых иммуномодулирующих генов в желеобразных МСК Уортона (WJMSC) пуповины человека. Мы обнаружили, что трансплантация WJMSC значительно снижает количество воспалительных макрофагов (M1), увеличивает количество противовоспалительных макрофагов (M2). ) и предотвращал распространение ОИМ на ранней стадии ОИМ в моделях ОИМ на мышах. В настоящее время многие исследования продемонстрировали, что WJMSC обладают сильным иммуномодулирующим потенциалом и противовоспалительным действием за счет высвобождения секретома, состоящего из широкого спектра цитокинов, хемокинов и внеклеточных везикул (EV), перекрестного взаимодействия и взаимодействия WJMSC и локальной среды. контролировать и регулировать паракринную активность МСК. Таким образом, WJMSC являются важными регуляторами иммунных ответов и могут иметь большой потенциал для использования в качестве терапевтического средства при атеросклерозе. В частности, безопасность и осуществимость трансплантации WJMSC были четко доказаны нами и другими исследованиями.

Учитывая текущие данные, системные паракринно-опосредованные противовоспалительные эффекты WJMSC могут быть полезными в терапии атеросклероза. Эти концепции ведут к потенциально трансформирующей стратегии внутривенной доставки WJMSC через системные противовоспалительные механизмы. Поэтому исследователи провели двойное слепое плацебо-контролируемое исследование, рандомизировав 300 пациентов с ишемической болезнью сердца для получения трех раз в 30 часов. -дневные интервалы для равных доз 1x106 / кг WJMSC или плацебо для изучения терапевтической эффективности и безопасности WJMSC у пациентов с ишемической болезнью сердца.