WJMSCs Terapia anti-inflamatória na doença arterial coronariana (WANICHD)

Como demonstraram dados biológicos, epidemiológicos e de ensaios clínicos, a inflamação é um dos principais fatores da aterosclerose da artéria coronária, que está associada a lesões patológicas e desregulação das células endoteliais que revestem a parede luminal das artérias, acúmulo de lipídios, macrófagos, células musculares lisas , "células espumosas" e plaquetas agregadas na parede luminal arterial, resultando na formação de placas. Biomarcadores circulantes de inflamação, incluindo proteína C reativa de alta sensibilidade (hsCRP) e interleucina-6 (IL-6), estão associados ao aumento do risco de eventos cardiovasculares independente do colesterol e de outros fatores de risco tradicionais. Recentemente, um gigantesco ensaio de prova de conceito CANTOS (Canakinumab Anti-inflamatório Thrombosis Outcomes Study) mostrou que um anticorpo que neutraliza IL (interleucina)-1β pode reduzir eventos cardiovasculares recorrentes na prevenção secundária, o que fornece suporte intrigante para a hipótese inflamatória da aterosclerose. Além disso, outro agente amplamente utilizado para tratar condições inflamatórias, a colchicina, o estudo LoDoCo (Low-Dose Colchicina) também mostrou uma redução altamente significativa em eventos cardiovasculares recorrentes ao longo de um acompanhamento de 3 anos, que também mostrou promessa anti-inflamatória na doença arterial coronariana. Portanto, esses estudos demonstraram, sem sombra de dúvida, que a inflamação desempenha um papel no desenvolvimento da aterotrombose e, mais importante, que pode ser efetivamente modulada.

No entanto, infecções fatais encontradas e alto custo em CANTOS. A colchicina causa desconforto gastrointestinal suficiente para justificar a descontinuação da medicação em mais de 10% dos indivíduos, o que limita severamente a ampla gama de aplicações clínicas. Além disso, evidências clínicas mais recentes do Cardiovascular Inflammation Reduction Trial (CIRT) vêm desafiar os dados clínicos apresentados acima. baixas doses de MTX, quando comparadas com placebo, falharam em reduzir os eventos CV adversos que compõem o desfecho primário original em relação aos efeitos cardioprotetores do MTX. Evidências sugerem que os efeitos cardioprotetores inconsistentes de diferentes agentes anti-inflamatórios podem ser um reflexo das distintas vias visadas. A aterosclerose é uma doença inflamatória e imune crônica envolvendo vários tipos de células, incluindo monócitos, macrófagos, linfócitos T, células endoteliais, células musculares lisas e mastócitos (MCs). Assim, as terapias buscam atingir o intrincado equilíbrio entre as vias pró e anti-inflamatórias na tentativa de limitar a lesão inflamatória.

Os últimos estudos biológicos celulares demonstraram que as células-tronco mesenquimais têm uma função imunomoduladora única. Em modelos de aterotrombose de camundongos knockout para lipoproteínas de baixa densidade, os camundongos tratados com MSC exibiram uma redução significativa de 33% nos monócitos hei LY-6C circulantes, uma redução de 77% dos níveis séricos de CCL2 e desenvolvimento de lesão significativamente afetado, que foi reduzido em 33% em a raiz aórtica. Essas lesões continham 56% menos macrófagos e mostraram uma redução de 61% no número de células T. As MSCs contribuem para um papel crítico na regulação do microambiente inflamatório e na interação com células imunes, incluindo células T, células B, células natural killer (NK) e células dendríticas (DCs). As MSC induzem macrófagos anti-inflamatórios, inibem a formação de células espumosas, suprimem as respostas imunes das células endoteliais e das células linfóides inatas e aumentam a capacidade fagocitária, o que indiretamente suprime a proliferação de células T. Mais recentemente, a potência parácrina pode variar com as fontes e o microambiente das MSCs. MSCs isoladas de tecidos fetais, como cordão umbilical (UC) e UC-sangue (UCB), demonstraram ter secreção aumentada de fatores anti-inflamatórios (TGF-β,IL-10) e fatores de crescimento do que MSCs obtidas de tecido adiposo adulto ou medula óssea. Nossa pesquisa anterior descobriu que as características de expressão de genes imunomoduladores especiais de MSCs derivadas da geléia de Wharton (WJMSCs) do cordão umbilical humano. Descobrimos que o transplante de WJMSCs reduziu significativamente o número de macrófagos inflamatórios (M1), aumentou o número de macrófagos anti-inflamatórios (M2 ) e impediu a expansão do AMI durante o estágio inicial do AMI em modelos de mouse AMI. Atualmente, muitos estudos demonstraram que as WJMSC possuem um potencial imunomodulador robusto e efeitos anti-inflamatórios por meio da liberação de secretoma que consiste em uma gama diversificada de citocinas, quimiocinas e vesículas extracelulares (EVs), conversa cruzada e interação de WJMSCs e ambiente local de forma reversa controlam e regulam a atividade parácrina das MSCs. Assim, as WJMSCs são importantes reguladores das respostas imunes e podem ter grande potencial para serem usadas como terapêutica na aterosclerose. Em particular, a segurança e a viabilidade do transplante de WJMSCs foram claramente comprovadas por nós e outros estudos.

Dadas as evidências atuais, os efeitos anti-inflamatórios sistêmicos paracrinemediados das WJMSCs podem ser benéficos na terapia da aterosclerose. Esses conceitos levam a uma estratégia potencialmente transformadora que é a administração intravenosa de WJMSCs, por meio de mecanismos anti-inflamatórios sistêmicos. Portanto, os pesquisadores realizaram um estudo duplo-cego, controlado por placebo, designando aleatoriamente 300 pacientes com doença arterial coronariana para receber três vezes a 30 -dias para doses iguais de 1x106/kg de WJMSCs ou placebo, para investigar a eficácia terapêutica e segurança de WJMSCs em pacientes com doença arterial coronariana.