WJMSC gyulladáscsökkentő terápia koszorúér-betegségben (WANICHD)

Amint azt a biológiai, epidemiológiai és klinikai vizsgálatok eredményei igazolták, a gyulladás a szívkoszorúér érelmeszesedés kulcsfontosságú hajtóereje, amely az artériák luminális falát bélelő endotélsejtek kóros sérülésével és szabályozási zavarával, lipidek, makrofágok, simaizomsejtek felhalmozódásával jár. , "habsejtek" és aggregált vérlemezkék az artéria luminális falánál, ami plakkképződést eredményez. A gyulladás keringő biomarkerei, beleértve a nagy érzékenységű C-reaktív proteint (hsCRP) és az interleukin-6-ot (IL-6), a koleszterintől és más hagyományos kockázati tényezőktől független kardiovaszkuláris események fokozott kockázatával járnak együtt. A közelmúltban egy gigantikus bizonyítási koncepció, a CANTOS (Canakinumab Anti-inflammatorikus Thrombosis Outcomes Study) kimutatta, hogy egy antitest, amely semlegesíti az IL (interleukin)-1β-t, képes csökkenteni az ismétlődő kardiovaszkuláris eseményeket a másodlagos prevencióban, ami érdekes alátámasztást nyújt az atherosclerosis gyulladásos hipotéziséhez. Ezenkívül egy másik, gyulladásos állapotok kezelésére széles körben használt szer, a kolhicin, a LoDoCo-vizsgálat (Low-Dose Colchicine) vizsgálata szintén rendkívül szignifikánsan csökkentette az ismétlődő kardiovaszkuláris eseményeket 3 éves követés alatt, ami szintén ígéretes gyulladáscsökkentő hatást mutatott. koszorúér-betegségben. Ezért ezek a vizsgálatok kétségtelenül bebizonyították, hogy a gyulladás szerepet játszik az atherothrombosis kialakulásában, és ami még fontosabb, hogy hatékonyan modulálható.

Azonban a CANTOS-ban halálos kimenetelű fertőzések és magas költségek. A kolhicin elegendő gyomor-bélrendszeri szorongást okoz ahhoz, hogy az egyének több mint 10%-ánál indokolttá tegye a gyógyszer szedését, és mindkettő súlyosan korlátozza a klinikai alkalmazások széles körét. Ezenkívül a Cardiovascular Inflammation Reduction Trial (CIRT) újabb klinikai bizonyítékai megkérdőjelezik a fent bemutatott klinikai adatokat. az alacsony dózisú MTX a placebóval összehasonlítva nem csökkentette a nemkívánatos CV eseményeket, amelyek az MTX kardioprotektív hatásának eredeti elsődleges végpontját képezték. A bizonyítékok arra utalnak, hogy a különböző gyulladásgátló szerek következetlen szívvédő hatásai a megcélzott különböző útvonalakat tükrözhetik. Az ateroszklerózis egy krónikus gyulladásos és immunrendszeri betegség, amely többféle sejttípust érint, beleértve a monocitákat, makrofágokat, T-limfocitákat, endoteliális sejteket, simaizomsejteket és hízósejteket (MC). Így a terápiák a pro- és gyulladásgátló útvonalak bonyolult egyensúlyát célozzák meg a gyulladásos sérülések korlátozása érdekében.

A legújabb sejtbiológiai vizsgálatok kimutatták, hogy a mesenchymális őssejtek egyedülálló immunmoduláló funkcióval rendelkeznek. Az alacsony sűrűségű lipoproteinreceptor knockout egerek atherothrombosis modelljeiben az MSC-kezelt egerek jelentős, 33%-os csökkenést mutattak a keringő LY-6C hei monociták számában, 77%-kal csökkentették a szérum CCL2-szintjét, és jelentősen befolyásolták a lézió kialakulását, ami 33%-kal csökkent az aorta gyökér. Ezek a léziók 56%-kal kevesebb makrofágot tartalmaztak, és 61%-kal csökkentették a T-sejtek számát. Az MSC-k kritikus szerepet játszanak a gyulladásos mikrokörnyezet szabályozásában és az immunsejtekkel való kölcsönhatásban, beleértve a T-sejteket, B-sejteket, természetes ölősejteket (NK) és dendritikus sejteket (DC-ket). Az MSC gyulladásgátló makrofágokat indukál, gátolja a habsejtek képződését, elnyomja az endothel sejtek és a veleszületett limfoid sejtek immunválaszát, és növeli a fagocita kapacitást, ami közvetve gátolja a T-sejtek proliferációját. A közelmúltban a parakrin hatékonysága az MSC-k forrásától és mikrokörnyezetétől függően változhat. A magzati szövetekből, például a köldökzsinórból (UC) és az UC-vérből (UCB) izolált MSC-kről kimutatták, hogy megnövekedett gyulladásgátló faktorok (TGF-β, IL-10) és növekedési faktorok szekréciója, mint a felnőtt zsírszövetből, ill. csontvelő. Korábbi kutatásaink azt találták, hogy a humán köldökzsinór Wharton-féle zselé-eredetű MSC-k (WJMSC) speciális immunmoduláló génjeinek expressziós jellemzői. Azt találtuk, hogy a WJMSC-k transzplantációja jelentősen csökkentette a gyulladásos makrofágok számát (M1), növelte a gyulladásgátló makrofágok számát (M2). ), és megakadályozta az AMI terjedését az AMI korai szakaszában egér AMI modellekben. Jelenleg számos tanulmány kimutatta, hogy a WJMSC erős immunmoduláló potenciállal és gyulladáscsökkentő hatással rendelkezik a citokinek, kemokinek és extracelluláris vezikulák (EV-k) változatos skálájából álló szekréció felszabadulásával, valamint a WJMSC-k és a helyi környezet keresztbeszédével és kölcsönhatásával. szabályozzák és szabályozzák az MSC-k parakrin aktivitását. Így a WJMSC-k az immunválaszok fontos szabályozói, és nagy potenciállal rendelkeznek az érelmeszesedés terápiájaként való felhasználásra. Különösen a WJMSC-k átültetésének biztonságosságát és megvalósíthatóságát igazoltuk egyértelműen mi és más tanulmányok.

A jelenlegi bizonyítékok alapján a WJMSC-k szisztémás, parakrin által közvetített gyulladáscsökkentő hatása előnyös lehet az érelmeszesedés kezelésében. Ezek a koncepciók egy potenciálisan átalakuló stratégiához vezetnek, amely szerint a WJMSC-k intravénás bejuttatása szisztémás gyulladásgátló mechanizmusokon keresztül történik. Ezért a kutatók kettős vak, placebo-kontrollos vizsgálatot végeztek, amelyben véletlenszerűen 300 koszorúér-betegségben szenvedő beteget osztottak be, akiket 30 éves korukban háromszor kaptak. - napi 1x106/kg WJMSC-k vagy placebo egyenlő dózisú intervallumokkal, a WJMSC-k terápiás hatékonyságának és biztonságosságának vizsgálata koszorúér-betegségben szenvedő betegeknél.