Thérapie anti-inflammatoire WJMSCs dans la maladie coronarienne (WANICHD)

Comme l'ont démontré les données biologiques, épidémiologiques et cliniques, l'inflammation est un facteur clé de l'athérosclérose coronarienne, qui est associée à des lésions pathologiques et à une dérégulation des cellules endothéliales tapissant la paroi luminale des artères, à une accumulation de lipides, de macrophages, de cellules musculaires lisses. , "cellules mousseuses" et plaquettes agrégées au niveau de la paroi luminale artérielle, entraînant la formation de plaques. Les biomarqueurs circulants de l'inflammation, y compris la protéine C-réactive à haute sensibilité (hsCRP) et l'interleukine-6 ​​(IL-6), sont associés à un risque accru d'événements cardiovasculaires indépendamment du cholestérol et d'autres facteurs de risque traditionnels. Récemment, un gigantesque essai de preuve de concept CANTOS (Canakinumab Anti-inflammatoire Thrombosis Outcomes Study) a montré qu'un anticorps qui neutralise l'IL (interleukine)-1β peut réduire les événements cardiovasculaires récurrents en prévention secondaire, ce qui apporte un soutien intrigant à l'hypothèse inflammatoire de l'athérosclérose. De plus, un autre agent largement utilisé pour traiter les affections inflammatoires, la colchicine, l'essai de l'étude LoDoCo (Low-Dose Colchicine) a également montré une réduction très significative des événements cardiovasculaires récurrents sur un suivi de 3 ans, ce qui s'est également révélé prometteur anti-inflammatoire dans la maladie coronarienne. Par conséquent, ces études ont démontré hors de tout doute que l'inflammation joue un rôle dans le développement de l'athérothrombose et, plus important encore, qu'elle peut être efficacement modulée.

Cependant, les infections mortelles rencontrées et le coût élevé de CANTOS. La colchicine provoque une détresse gastro-intestinale suffisante pour justifier l'arrêt du médicament chez plus de 10% des individus, ce qui limite considérablement le large éventail d'applications cliniques. De plus, des preuves cliniques plus récentes de l'essai de réduction de l'inflammation cardiovasculaire (CIRT) sont venues remettre en question les données cliniques présentées ci-dessus. le MTX à faible dose, par rapport au placebo, n'a pas réussi à réduire les événements CV indésirables constituant le critère d'évaluation principal initial concernant les effets cardioprotecteurs du MTX. Les preuves suggèrent que les effets cardioprotecteurs incohérents de différents agents anti-inflammatoires peuvent être le reflet des voies distinctes ciblées. L'athérosclérose est une maladie inflammatoire et immunitaire chronique impliquant plusieurs types de cellules, notamment les monocytes, les macrophages, les lymphocytes T, les cellules endothéliales, les cellules musculaires lisses et les mastocytes (MC). Ainsi, les thérapies cherchent à cibler l'équilibre complexe entre les voies pro- et anti-inflammatoires dans le but de limiter les lésions inflammatoires.

Les dernières études de biologie cellulaire ont démontré que les cellules souches mésenchymateuses ont une fonction immunomodulatrice unique. Dans des modèles d'athérothrombose chez des souris knock-out pour les récepteurs des lipoprotéines de basse densité, les souris traitées par MSC ont présenté une réduction significative de 33 % des monocytes hei LY-6C circulants, une réduction de 77 % des taux sériques de CCL2 et un développement des lésions significativement affecté, qui a été réduit de 33 % dans la racine aortique. Ces lésions contenaient 56 % de macrophages en moins et présentaient une réduction de 61 % du nombre de lymphocytes T. Les MSC jouent un rôle essentiel dans la régulation du microenvironnement inflammatoire et l'interaction avec les cellules immunitaires, y compris les cellules T, les cellules B, les cellules tueuses naturelles (NK) et les cellules dendritiques (CD). Les MSC induisent des macrophages anti-inflammatoires, inhibent la formation de cellules spumeuses, suppriment les réponses immunitaires des cellules endothéliales et des cellules lymphoïdes innées et augmentent la capacité phagocytaire, ce qui supprime indirectement la prolifération des cellules T. Plus récemment, la puissance paracrine pourrait varier selon les sources et le microenvironnement des MSC. Il a été démontré que les MSC isolées à partir de tissus fœtaux tels que le cordon ombilical (UC) et le sang UC (UCB) avaient une sécrétion accrue de facteurs anti-inflammatoires (TGF-β, IL-10) et de facteurs de croissance que les MSC obtenues à partir de tissu adipeux adulte ou moelle osseuse. Nos recherches précédentes ont révélé que les caractéristiques d'expression de gènes immunomodulateurs spéciaux des MSC dérivés de la gelée de cordon ombilical humain de Wharton (WJMSC). ) et a empêché l'expansion de l'AMI au stade précoce de l'AMI dans les modèles de souris AMI. À l'heure actuelle, de nombreuses études ont démontré que les WJMSC possèdent un potentiel immunomodulateur robuste et des effets anti-inflammatoires grâce à la libération de sécrétome composé d'une gamme variée de cytokines, de chimiokines et de vésicules extracellulaires (VE), la diaphonie et l'interaction des WJMSC et de l'environnement local inversement. contrôler et réguler l'activité paracrine des CSM. Ainsi, les WJMSC sont des régulateurs importants des réponses immunitaires et peuvent avoir un grand potentiel pour être utilisés comme thérapeutique dans l'athérosclérose. En particulier, la sécurité et la faisabilité de la greffe de WJMSC ont été clairement prouvées par nous et d'autres études.

Compte tenu des preuves actuelles, les effets anti-inflammatoires systémiques médiés par la paracrine des WJMSC peuvent être bénéfiques dans le traitement de l'athérosclérose. Ces concepts conduisent à une stratégie potentiellement transformatrice qui consiste à administrer par voie intraveineuse des WJMSC, par le biais de mécanismes anti-inflammatoires systémiques. intervalles de 1 jour pour des doses égales de 1x106/kg de WJMSC ou de placebo, afin d'étudier l'efficacité thérapeutique et l'innocuité des WJMSC chez les patients atteints de maladie coronarienne.