WJMSCs antiinflammatorisk terapi ved koronararteriesygdom (WANICHD)

Som biologiske, epidemiologiske og kliniske forsøgsdata har vist, er inflammation en vigtig drivkraft for åreforkalkning i kranspulsåren, som er forbundet med patologisk skade og dysregulering af endotelcellerne langs arteriernes luminale væg, ophobning af lipider, makrofager, glatte muskelceller , "skumceller" og aggregerede blodplader ved den arterielle luminale væg, hvilket resulterer i plakdannelse. Cirkulerende biomarkører for inflammation, herunder højfølsomt C-reaktivt protein (hsCRP) og interleukin-6 (IL-6), er forbundet med øget risiko for kardiovaskulære hændelser uafhængigt af kolesterol og andre traditionelle risikofaktorer. For nylig viste et gigantisk proof-ofconcept-forsøg CANTOS (Canakinumab Anti-inflammatory Thrombosis Outcomes Study), at et antistof, der neutraliserer IL (interleukin)-1β, kan reducere tilbagevendende kardiovaskulære hændelser i sekundær forebyggelse, hvilket giver spændende støtte til den inflammatoriske hypotese om atherosclerosis. Desuden har et andet middel, der er meget udbredt til behandling af inflammatoriske tilstande, colchicin, LoDoCo-undersøgelsen (Low-Dose Colchicin) også vist en meget signifikant reduktion i tilbagevendende kardiovaskulære hændelser over en 3-årig opfølgning, som også viste lovende anti-inflammation ved koronararteriesygdom. Derfor har disse undersøgelser vist uden tvivl, at inflammation spiller en rolle i udviklingen af ​​aterotrombose, og endnu vigtigere, at den effektivt kan moduleres.

Dog opstod fatale infektioner og høje omkostninger i CANTOS. Colchicin forårsager gastrointestinale lidelser, der er tilstrækkelige til at berettige seponering af medicinen hos over 10 % af individerne, hvilket begge i høj grad begrænser den brede vifte af kliniske anvendelser. Desuden er nyere kliniske beviser fra Cardiovascular Inflammation Reduction Trial (CIRT) kommet til at udfordre de ovenfor præsenterede kliniske data. lavdosis MTX, sammenlignet med placebo, formåede ikke at reducere de uønskede CV-hændelser, der udgør det oprindelige primære endepunkt med hensyn til de kardiobeskyttende virkninger af MTX. Beviser tydede på, at de inkonsekvente kardiobeskyttende virkninger af forskellige antiinflammatoriske midler kan være en afspejling af de forskellige veje, der er målrettet mod. Aterosklerose er en kronisk inflammatorisk og immunsygdom, der involverer flere celletyper, herunder monocytter, makrofager, T-lymfocytter, endotelceller, glatte muskelceller og mastceller (MC'er). Således søger terapier at målrette den indviklede balance mellem pro- og antiinflammatoriske veje i et forsøg på at begrænse betændelsesskader.

De seneste cellebiologiske undersøgelser har vist, at mesenkymale stamceller har en unik immunmodulerende funktion. I low-density lipoproteinreceptor knockout mus atherotrombosemodeller udviste MSC-behandlede mus en signifikant 33 % reduktion i cirkulerende LY-6C hei monocytter, en 77 % reduktion af serum CCL2 niveauer og signifikant påvirket læsionsudvikling, som blev reduceret med 33 % i aortaroden. Disse læsioner indeholdt 56 % færre makrofager og viste en 61 % reduktion i antallet af T-celler. MSC'er bidrager til en kritisk rolle i at regulere det inflammatoriske mikromiljø og interagere med immunceller, herunder T-celler, B-celler, naturlige dræberceller (NK) og dendritiske celler (DC'er). MSC inducerer anti-inflammatoriske makrofager, hæmmer skumcelledannelse, undertrykker immunreaktioner fra endotelceller og medfødte lymfoide celler og øger fagocytisk kapacitet, som indirekte undertrykker T-celleproliferation. For nylig kan den parakrine styrke variere med kilder og mikromiljø af MSC'er. MSC'er isoleret fra føtalt væv såsom navlestreng (UC) og UC-blod (UCB) har vist sig at have øget sekretion af antiinflammatoriske faktorer (TGF-β,IL-10) og vækstfaktorer end MSC'er opnået fra voksent fedtvæv eller knoglemarv. Vores tidligere forskning viste, at ekspressionskarakteristika af specielle immunmodulerende gener af human navlestreng Whartons gelé-afledte MSC'er (WJMSC'er). Vi fandt ud af, at WJMSC'er transplantation signifikant reducerede antallet af inflammatoriske makrofager (M1), øgede antallet af anti-inflammatoriske makrofager (M2) ) og forhindrede udvidelsen af ​​AMI i det tidlige stadium af AMI i muse AMI-modeller. På nuværende tidspunkt har mange undersøgelser vist, at WJMSC besidder et robust immunmodulerende potentiale og antiinflammatoriske virkninger gennem frigivelse af sekretom bestående af en bred vifte af cytokiner, kemokiner og ekstracellulære vesikler (EV'er), krydstale og samspil mellem WJMSC'er og det lokale miljø omvendt. kontrollere og regulere den parakrine aktivitet af MSC'er. WJMSC'er er således vigtige regulatorer af immunresponser og kan have et stort potentiale til at blive brugt som et terapeutisk middel i åreforkalkning. Især sikkerheden og gennemførligheden af ​​WJMSCs transplantation er blevet klart bevist af os og andre undersøgelser.

I betragtning af de nuværende beviser kan systemiske parakrinmedierede antiinflammatoriske virkninger af WJMSC'er være gavnlige i behandling af åreforkalkning. Disse koncepter fører til en potentielt transformativ strategi, der giver intravenøs levering af WJMSC'er gennem systemiske antiinflammatoriske mekanismer. Derfor udførte efterforskerne et dobbeltblindt, placebokontrolleret forsøg, der tilfældigt tildelte 300 patienter med koronararteriesygdom til at modtage tre gange ved 30. -dages intervaller for lige store doser på 1x106/kg WJMSC'er eller placebo for at undersøge den terapeutiske effekt og sikkerhed af WJMSC'er hos patienter med koronararteriesygdom.