Kemopreventiivisten aineiden yhdistelmä (all-trans-retinoiinihappo ja tamoksifeeni) mahdollisena hoitona COVID-19:n keuhkokomplikaatiossa

Kemopreventiivisten aineiden yhdistelmä (all-trans-retinoiinihappo ja tamoksifeeni) mahdollisena hoitona COVID-19:n keuhkokomplikaatiossa

Abstrakti

Angiotensiinia konvertoiva entsyymi (ACE2) -proteiini, joka löytyy solukalvoista, on SARS-CoV-2:n kohde isäntäsoluihin pääsemiseksi. Viruksen piikkiproteiinin sitoutuminen ACE2:lla heikentää sitä. Koska ACE2:n tiedetään suojaavan keuhkoja vaurioilta, SARS-CoV-2:n aiheuttama ACE2-puutos voi altistaa potilaat keuhkovaurioille. Tässä katsauksessa käytämme vakiintuneita ja uusia todisteita, jotka perustuvat aikaisempien tutkimusten tuloksiin ehdottaaksemme testattavan hypoteesin, jonka mukaan kemopreventiivisten aineiden yhdistelmää (kaikki transretinoiinihappo ja tamoksifeeni) voidaan testata estämään tulehduskomplikaatioita vakavassa akuutissa hengitystieoireyhtymässä koronaviruksessa. 2 infektio kahdella mekanismilla estämällä bradykiniini B1,B2-reseptorien ilmentymistä ja säätelemällä COVID-19:ssä heikentynyttä ACE2:ta. Bradykiniini B1 -reseptorit eivät ilmenty fysiologisissa olosuhteissa, mutta ne indusoituvat tulehduksellisissa olosuhteissa. Tässä oletetaan, että COVID-19:n pysyvä hyökkäys ja tunkeutuminen keuhkojen epiteelisoluihin ACE2:een sitoutumisen kautta johtaa kudosvaurioihin ja tulehdukseen, mikä lisää BK-tasoja ja BK-B2-reseptorin (B2R) stimulaatiota Tutkimus raportoi, että kudosvauriot ja tulehdus lisääntyvät BK-tasot ja BK-B2-reseptorin (B2R) stimulaatio. Ehdotamme, että bradykiniini välittää ja indusoi keuhkovaurioita, proinflammatorisia sytokiineja ja tulehdusta, joka todennäköisesti saa aikaan hengenvaarallisia hengityskomplikaatioita COVID-19:ssä. Lisäkokeet osoittivat, että BK-hoito stimuloi IL-6:n tuotantoa. Toisaalta tutkimus raportoi, että solut, joita käsiteltiin retinoiinihapolla ja tamoksifeenilla 48 tunnin ajan, vähensivät merkittävästi BK-B2-reseptoriproteiinitasoja (70,3 ± 0,6 % vs. 100 % kontrollista, P < 0,05). Retinoidit estävät bradykiniini B1 -reseptorin herkistäviä vasteita, ja tämä vaikutus voisi osallistua niiden anti-inflammatorisiin ja immunomodulatorisiin vaikutuksiin. Lisäksi retinoiinihapolla tiedetään olevan in vivo anti-inflammatorisia, verihiutaleita estäviä ja fibrinolyyttisiä vaikutuksia. Tutkimuksessa tutkittiin in vitro retinoiinihapon ja retinaldehydin trombiinia ja verihiutaleiden aggregaatiota estäviä vaikutuksia. Retinoiinihappo, retinaldehydi ja retinoli estivät voimakkaasti trombiinia, ja IC50-arvot olivat 67 μg/ml, 74 μg/ml ja 152 μg/ml. trombiinin (Sigma); ja 49 μg/ml, 74 μg/ml ja 178 μg/ml, vastaavasti trombiinin (plasman) estoon. A-vitamiinista ja sen johdannaisista retinoiinihappo osoitti suurinta molempien trombiinimuotojen estoa. Sen lisäksi, että TAM tehoaa syöpäsoluihin, sillä on myös muita vaikutuksia lukuisiin mikrobeihin, kuten loisiin, sieniin, bakteereihin ja joihinkin viruksiin, kuten ebolavirukseen ja ihmisen immuunikatovirukseen (HIV). Lisäksi tamoksifeeni voi estää interleukiini 6:n toiminnan ja estää neutrofiilit. Tutkimus osoitti, että tamoksifeenilla on neutropeniaan liittyviä sivuvaikutuksia. Koska tamoksifeeni voi aiheuttaa neutropeniaa ja vaikuttaa sen jälkeen neutrofiili-lymfosyyttisuhteen (NLR) arvoon. Lisäksi sillä on samanlainen malariavastainen vaikutus kuin klorokiinilla.

Avainsanat: COVID 2019 , Retinoiinihappo, Endosomaalisen maksun kaltainen reseptori 3, T-solut, IFN-tyyppi1, AT1, ACE2, TMPRSS2