Insuliinin säätelemä aminopeptidaasi potilailla, joilla on DUNNIGANin familiaalinen lipodystrofia (IRAP-DUN)

Familiaalinen osittainen lipodystrofia tyyppi 2 (FPLD2) on heterogeeninen ryhmä harvinaisia ​​lipodystrofiaa, joka johtuu Lamin A/C:tä koodaavan LMNA:n autosomaalisesta hallitsevasta mutaatiosta. Lamiinit A ja C muodostavat B-tyypin laminaattien kanssa ydinvaipan alla olevan lamelliverkoston. Lamiinit ovat tärkeitä komponentteja, jotka tarjoavat rakenteellista ja mekaanista vakautta ytimelle kaikkialla. Lamiinit ovat myös keskeinen epigeneettinen säätelijä. LMNA:n mutaatiot liittyvät erilaisiin perinnöllisiin patologioihin, kuten Emery-Dreifussin lihasdystrofia, raajavyön lihasdystrofia, laajentuva kardiomyopatia ja johtumisjärjestelmän sairaus, Charcot Marie -hammashäiriö tyyppi 2, alaleuan dysplasia, Hutchinson Gilgantrophyal -lipysford-tyyppinen progeria FPLD2).

Perinnöllinen lipodystrofian esiintyvyys on raportoitu noin 1,3–10 tapausta miljoonaa kohden maailmanlaajuisesti, ja FPLD2 on yleisin kaikista. Siitä huolimatta viimeaikaisissa raporteissa, joissa on tehty systemaattinen seulonta kaikille ei-lihaville potilaille, joilla oli tyypin 2 diabetes tai metabolinen oireyhtymä, havaittiin korkeampi lipodystrofian esiintyvyys jopa 1/7000 koehenkilöstä. FPLD2 on edelleen harvinainen sairausryhmä, ja vain suhteellisen pieniä ja heterogeenisiä potilasryhmiä on raportoitu. Tästä syystä on vaikea täysin tulkita tämän harvinaisen sairausryhmän kaikkia näkökohtia. "Tyypillinen" FPLD2 liittyy missense-mutaatioon, joka vaikuttaa arginiinitähteeseen asemassa 482 (p.R482Q, p.R482W, p.R482L). Potilailla, joilla on mutaatio toisessa pisteessä, katsotaan olevan "epätyypillinen" lipodystrofia. "Tyypillinen" FPLD2 alkaa murrosiän aikoihin progressiivisella ihonalaisen rasvan menetyksellä yläraajoissa, gluteo-femoraalisessa rasvakudoksessa ja vartalossa ja rasvan kerääntyessä kohdunkaulan ja kasvojen alueelle, kaulaan, vartalon yläosaan, suuriin häpyhuuliin ja sisäelinten rasvaan. Perinnöllisen lipodystrofian potilaille kehittyy vaikea metabolinen oireyhtymä ja sen komplikaatiot: tyypin 2 diabetes (DT2), dyslipidemia, alkoholiton rasvamaksatauti (NAFLD) ja ennenaikainen sydän- ja verisuonisairaus, jotka johtuvat kyvyttömyydestä varastoida rasvaa.

Vuonna 2006 LMNA:n spesifinen mutaatio on kuvattu potilaalla, joka oli peräisin La Réunionista ja asui Manner-Ranskassa. Tähän mennessä tämä mutaatio on raportoitu vain La Réunionista kotoisin olevilla potilailla, ja sitä kutsutaan "reunionialaiseksi" mutaatioksi, ja se koostuu G-insertiosta nukleotidin 5670 (kodoni 654) jälkeen prelamiini-A-spesifisessä eksonissa 11 (g.5670_5671insG) p. T655fsX49, jotka johtavat pidempään ja farnelysoitumattomaan prelamiiniin A, josta puuttuu C-päätteen CSIM-motiivi. Tämän seurauksena ei-farnelysoitunut mutatoitu prelamiini A kerääntyi soluihin, mikä johti oksidatiiviseen stressiin ja ennenaikaiseen solun vanhenemiseen. "Reunionese"-mutaatio ilmaistaan ​​kahdessa muodossa, joko homotsygoottisena tai heterotsygoottisena. Homotsygoottisilla potilailla on vakavampi fenotyyppi ja sydämen laminopatia.

Tutkimuksemme tavoitteena on päivittää "Reunionese"-mutaatiolla diagnosoitujen potilaiden karakterisointi. Tutkijat raportoivat tässä suurimmasta potilaista, joilla on FPLD2, johtuen yhdestä LMNA-mutaatiosta, joko homotsygoottisesta tai heterotsygoottisesta.