Aminopeptydaza regulowana insuliną u pacjentów z rodzinną lipodystrofią DUNNIGANA (IRAP-DUN)

Rodzinna częściowa lipodystrofia typu 2 (FPLD2) to heterogenna grupa rzadkich lipodystrofii spowodowana autosomalną dominującą mutacją w LMNA kodującym Lamin A/C. Lamin A i C tworzą z laminami typu B sieć blaszek leżącą u podstaw otoczki jądrowej. Laminy są głównymi składnikami, które zapewniają wszechobecną strukturalną i mechaniczną stabilność jądra. Lamins są również kluczowym regulatorem epigenetycznym. Mutacje w LMNA są zaangażowane w różne dziedziczne patologie, takie jak dystrofia mięśniowa Emery'ego-Dreifussa, dystrofia mięśniowa obręczy kończyn dolnych, kardiomiopatia rozstrzeniowa i choroba układu przewodzącego, choroba Charcota-Marie Tooth typu 2, dysplazja żuchwowo-krzyżowa, progeria Hutchinsona-Gilforda i rodzinna częściowa lipodystrofia typu Dunnigana. FPLD2).

Częstość występowania dziedzicznej lipodystrofii ocenia się na około 1,3 do 10 przypadków na milion na całym świecie, a FPLD2 jest najczęstszą ze wszystkich. Niemniej jednak ostatnie doniesienia z systematycznych badań przesiewowych u wszystkich nieotyłych pacjentów z cukrzycą typu 2 lub zespołem metabolicznym wykazały wyższą częstość występowania lipodystrofii do 1/7000 osób. FPLD2 pozostaje rzadką grupą chorób i zgłaszane są tylko stosunkowo małe i heterogenne kohorty pacjentów. Z tego powodu trudno jest w pełni rozszyfrować wszystkie aspekty tej rzadkiej grupy chorób. „Typowy” FPLD2 jest związany z mutacją zmiany sensu wpływającą na resztę argininy w pozycji 482 (p.R482Q, p.R482W, p.R482L). Uważa się, że pacjenci z mutacją w innym miejscu mają „nietypową” lipodystrofię. „Typowy” FPLD2 rozpoczyna się w okresie dojrzewania wraz z postępującą utratą tłuszczu podskórnego w kończynach górnych, tkanką tłuszczową pośladkowo-udową oraz tułowiem i nagromadzeniem tłuszczu w okolicy szyjno-twarzowej, szyi, górnej części tułowia, warg sromowych większych i tłuszczu trzewnego. W wyniku niezdolności do magazynowania tłuszczu u pacjentów dotkniętych wrodzoną lipodystrofią rozwija się ciężki zespół metaboliczny i jego powikłania: cukrzyca typu 2 (DT2), dyslipidemia, niealkoholowa stłuszczeniowa choroba wątroby (NAFLD) oraz przedwczesna choroba sercowo-naczyniowa (CVD).

W 2006 roku opisano specyficzną mutację LMNA u pacjenta pochodzącego z La Reunion, mieszkającego we Francji kontynentalnej. Do tej pory mutacja ta została zgłoszona tylko u pacjenta natywnego z La Reunion i jest nazywana mutacją „Reunionese” i polega na insercji G po nukleotydzie 5670 (kodon 654) w eksonie 11 specyficznym dla prelaminy A (g.5670_5671insG) str. T655fsX49, które prowadzą do dłuższej i nie farnelizowanej prelaminy A pozbawionej C-końcowego motywu CSIM. W rezultacie, niefarnelizowana, zmutowana prelamina A gromadziła się w komórkach, prowadząc do stresu oksydacyjnego i przedwczesnego starzenia się komórek. Mutacja „Reunionese” jest wyrażana w 2 formach: homozygotycznej lub heterozygotycznej. Pacjenci homozygotyczni mają cięższy fenotyp i laminopatię sercową.

Celem naszej pracy jest aktualizacja charakterystyki pacjentów z rozpoznaną mutacją „Reunionese”. Badacze podają tutaj największą kohortę pacjentów z FPLD2 z powodu jednej pojedynczej mutacji LMNA, homozygotycznej lub heterozygotycznej.