Inzulínem regulovaná aminopeptidáza u pacientů s familiární lipodystrofií DUNNIGAN (IRAP-DUN)

Familiární parciální lipodystrofie typu 2 (FPLD2) je heterogenní skupina vzácné lipodystrofie v důsledku autozomálně dominantní mutace v LMNA kódující Lamin A/C. Laminy A a C tvoří s laminy typu B síť lamin pod jaderným obalem. Laminy jsou hlavní komponenty, které všudypřítomně zajišťují strukturální a mechanickou stabilitu jádra. Laminy jsou také klíčovým epigenetickým regulátorem. Mutace v LMNA se podílejí na různých dědičných patologiích, jako je Emery-Dreifussova svalová dystrofie, svalová dystrofie končetinového pletence, dilatační kardiomyopatie a onemocnění převodního systému, Charcot Marie Tooth Disorder typ 2, mandibuloakrální dysplazie, Hutchinsonova Gilstrophyfordova parciální lipostrofie a Dunniganova progerie typu Gilstrody FPLD2).

Prevalence dědičné lipodystrofie se celosvětově uvádí kolem 1,3 až 10 případů na milion a FPLD2 je nejčastější ze všech. Nicméně nedávné zprávy se systematickým screeningem u všech neobézních pacientů s diabetem 2. typu nebo metabolickým syndromem nalezly vyšší prevalenci lipodystrofie až 1/7000 subjektů. FPLD2 zůstává vzácnou skupinou onemocnění a jsou hlášeny pouze relativně malé a heterogenní kohorty pacientů. Z tohoto důvodu je obtížné plně dešifrovat všechny aspekty této vzácné skupiny onemocnění. "Typický" FPLD2 je spojen s missense mutací ovlivňující argininový zbytek v poloze 482 (p.R482Q, p.R482W, p.R482L). Pacienti s mutací v jiném místě jsou považováni za pacienty s "atypickou" lipodystrofií. "Typický" FPLD2 začíná kolem puberty s progresivním úbytkem podkožního tuku na horních končetinách, gluteofemorální tukové tkáni a trupu a akumulací tuku v cervikofaciální oblasti, krku, horní části trupu, velkých stydkých pysků a viscerálního tuku. V důsledku neschopnosti ukládat tuk se u pacientů s dědičnou lipodystrofií rozvine těžký metabolický syndrom a jeho komplikace: diabetes 2. typu (DT2), dyslipidémie, nealkoholické ztučnění jater (NAFLD) a předčasné kardiovaskulární onemocnění (CVD).

V roce 2006 byla popsána specifická mutace LMNA u pacienta pocházejícího z La Réunion žijícího v pevninské Francii. Doposud byla tato mutace hlášena pouze u pacienta nativního z La Réunion a nazývá se „Reunionská“ mutace a spočívá v inzerci G za nukleotidem 5670 (kodon 654) v exonu 11 specifickém pro prelamin-A (g.5670_5671insG) p. T655fsX49, které vedou k delšímu a nefarnelyzovanému prelaminu A postrádajícímu C-terminální CSIM motiv. V důsledku toho se v buňkách akumuloval nefarnelyzovaný mutovaný prelamin A, což vedlo k oxidativnímu stresu a předčasnému stárnutí buněk. „Reunionská“ mutace je exprimována ve 2 formách buď homozygotní nebo heterozygotní. Homozygotní pacienti mají závažnější fenotyp a srdeční laminopatii.

Cílem naší studie je aktualizovat charakteristiku pacientů s diagnózou „Reunionské“ mutace. Vyšetřovatelé zde uvádějí největší kohortu pacientů s FPLD2 v důsledku jediné mutace LMNA, buď homozygotní nebo heterozygotní.