Insulinregulert aminopeptidase hos pasienter med familiær lipodystrofi av DUNNIGAN (IRAP-DUN)

Familiær partiell lipodystrofi type 2 (FPLD2) er en heterogen gruppe av sjelden lipodystrofi på grunn av autosomal dominant mutasjon i LMNA som koder for Lamin A/C. Laminene A og C danner med B-type laminene laminanettverket som ligger til grunn for kjernefysisk konvolutt. Laminer er hovedkomponenter som gir strukturell og mekanisk stabilitet for kjernen allestedsnærværende. Laminer er også viktige epigenetiske regulatorer. Mutasjoner i LMNA er involvert i forskjellige arvelige patologier som Emery-Dreifuss muskeldystrofi, Limb Girdle muskeldystrofi, dilatert kardiomyopati og ledningssystemsykdom, Charcot Marie Tooth Disorder type 2, mandibuloacral dysplasi, Hutchinson Gilford progeria og Dunnidyfamphyalgan-partialtype ( FPLD2).

Prevalens av arvelig lipodystrofi er rapportert rundt 1,3 til 10 tilfeller per million over hele verden, og FPLD2 er den hyppigste av alle. Likevel fant nyere rapporter med systematisk screening hos alle ikke-overvektige pasienter med type 2 diabetes eller metabolsk syndrom høyere prevalens av lipodystrofi opp til 1/7000 personer. FPLD2 er fortsatt en sjelden sykdomsgruppe og bare relativt små og heterogene kohorter av pasienter er rapportert. Av denne grunn er det vanskelig å fullstendig tyde alle aspekter ved denne sjeldne gruppen av sykdommer. Den "typiske" FPLD2 er assosiert med missense-mutasjon som påvirker argininresten i posisjon 482 (p.R482Q,p.R482W,p.R482L). Pasienter som har mutasjon på andre steder anses å ha "atypisk" lipodystrofi. Den "typiske" FPLD2 starter rundt puberteten med progressivt subkutant fetttap i øvre lemmer, gluteo-femoralt fettvev og trunk og fettakkumulering i cervicofacialområdet, nakke, øvre del av stammen, labia majora og visceralt fett. Som et resultat av manglende evne til å lagre fett utvikler pasienter som er rammet av arvelig lipodystrofi alvorlig metabolsk syndrom og dets komplikasjoner: diabetes type 2 (DT2), dyslipidemi, alkoholfri fettleversykdom (NAFLD) og for tidlig hjerte- og karsykdom (CVD).

I 2006 er en spesifikk mutasjon av LMNA blitt beskrevet i en pasient som stammer fra La Réunion bosatt på Frankrikes fastland. Til dags dato har denne mutasjonen bare blitt rapportert hos pasienter hjemmehørende fra La Réunion og kalles 'Reunionese' mutasjon og består i en G-innsetting etter nukleotid 5670 (kodon 654) i det prelamin-A-spesifikke ekson 11 (g.5670_5671insG) s. T655fsX49 som førte til et lengre og ikke-farnelysert prelamin A som mangler det C-terminale CSIM-motivet. Som et resultat akkumulerte ikke-farnelysert mutert prelamin A i cellene, noe som førte til oksidativt stress og for tidlig cellealdring. Den "Reunionese" mutasjonen uttrykkes i 2 former, enten homozygot eller heterozygot. Homozygote pasienter har mer alvorlig fenotype og hjertelaminopati.

Målet med vår studie er å oppdatere karakteriseringen av pasientene diagnostisert med 'Reunionese'-mutasjonen. Etterforskerne rapporterer her den største gruppen av pasienter med FPLD2 på grunn av en enkelt LMNA-mutasjon enten homozygot eller heterozygot.