Aminopeptidase regulada por insulina em pacientes com lipodistrofia familiar de DUNNIGAN (IRAP-DUN)

A Lipodistrofia Parcial Familiar tipo 2 (FPLD2) é um grupo heterogêneo de lipodistrofia rara devido à mutação autossômica dominante no LMNA que codifica Lamin A/C. As laminas A e C formam com as laminas do tipo B a rede de laminas subjacente ao envelope nuclear. As laminas são os principais componentes que fornecem estabilidade estrutural e mecânica para o núcleo de forma ubíqua. As laminas também são reguladores epigenéticos chave. Mutações no LMNA estão envolvidas em diferentes patologias hereditárias como a distrofia muscular de Emery-Dreifuss, distrofia muscular de cinturas, cardiomiopatia dilatada e doença do sistema de condução, Charcot Marie Tooth Disorder tipo 2, displasia mandibuloacral, progeria de Hutchinson Gilford e lipodistrofia parcial familiar do tipo Dunnigan ( FPLD2).

A prevalência da lipodistrofia hereditária é relatada em torno de 1,3 a 10 casos por milhão em todo o mundo, sendo a FPLD2 a mais frequente de todas. No entanto, relatórios recentes com triagem sistemática em todos os pacientes não obesos com diabetes tipo 2 ou síndrome metabólica encontraram maior prevalência de lipodistrofia de até 1/7.000 indivíduos. FPLD2 continua sendo um grupo raro de doenças e apenas coortes relativamente pequenas e heterogêneas de pacientes são relatadas. Por esta razão, é difícil decifrar completamente todos os aspectos deste raro grupo de doenças. O FPLD2 "típico" está associado à mutação missense que afeta o resíduo de arginina na posição 482 (p.R482Q,p.R482W,p.R482L). Pacientes portadores de mutação em outro local são considerados portadores de lipodistrofia "atípica". O FPLD2 "típico" começa por volta da puberdade com perda progressiva de gordura subcutânea nos membros superiores, tecido adiposo glúteo-femoral e tronco e acúmulo de gordura na região cervicofacial, pescoço, tronco superior, grandes lábios e gordura visceral. Resultante da incapacidade de armazenar gordura, os pacientes afetados pela lipodistrofia hereditária desenvolvem síndrome metabólica grave e suas complicações: diabetes tipo 2 (DT2), dislipidemia, doença hepática gordurosa não alcoólica (DHGNA) e doença cardiovascular prematura (DCV).

Em 2006, uma mutação específica de LMNA foi descrita em um paciente originário de La Réunion vivendo na França continental. Até o momento, essa mutação foi relatada apenas em pacientes nativos de La Réunion e é chamada de mutação 'Reunionese' e consiste em uma inserção G após o nucleotídeo 5670 (códon 654) no exon 11 específico da prelamin-A (g.5670_5671insG) p. T655fsX49 que levam a uma pré-lâmina A mais longa e não farnelizada sem o motivo CSIM C-terminal. Como resultado, a pré-lâmina A mutante não farnelizada se acumulou nas células, levando ao estresse oxidativo e à senescência celular prematura. A mutação 'Reunionese' é expressa em 2 formas, homozigótica ou heterozigótica. Pacientes homozigotos apresentam fenótipo mais grave e laminopatia cardíaca.

O objetivo do nosso estudo é atualizar a caracterização dos pacientes diagnosticados com a mutação 'Reunionese'. Os investigadores relatam aqui a maior coorte de pacientes com FPLD2 devido a uma única mutação LMNA homozigótica ou heterozigótica.