Amino-peptidase régulée par l'insuline chez les patients atteints de lipodystrophie familiale de DUNNIGAN (IRAP-DUN)

La lipodystrophie partielle familiale de type 2 (FPLD2) est un groupe hétérogène de lipodystrophies rares dues à une mutation autosomique dominante dans le LMNA codant pour Lamin A/C. Les lamines A et C forment avec les lamines de type B le réseau laminaire sous-jacent à l'enveloppe nucléaire. Les lamines sont des composants majeurs qui assurent la stabilité structurelle et mécanique du noyau de manière omniprésente. Les lamines sont également des régulateurs épigénétiques clés. Les mutations du LMNA sont impliquées dans différentes pathologies héréditaires telles que la dystrophie musculaire d'Emery-Dreifuss, la dystrophie musculaire des ceintures, la cardiomyopathie dilatée et la maladie du système de conduction, le trouble de Charcot Marie Tooth de type 2, la dysplasie mandibulo-acrée, la progeria de Hutchinson Gilford et la lipodystrophie partielle familiale de type Dunnigan ( FPLD2).

La prévalence de la lipodystrophie héréditaire est rapportée autour de 1,3 à 10 cas par million dans le monde et la FPLD2 est la plus fréquente de toutes. Néanmoins, des rapports récents avec un dépistage systématique chez tous les patients non obèses atteints de diabète de type 2 ou de syndrome métabolique ont trouvé une prévalence plus élevée de lipodystrophie jusqu'à 1/7000 sujets. Les FPLD2 restent un groupe de maladies rares et seules des cohortes relativement petites et hétérogènes de patients sont rapportées. Pour cette raison, il est difficile de déchiffrer pleinement tous les aspects de ce groupe rare de maladies. Le FPLD2 "typique" est associé à une mutation faux-sens affectant le résidu arginine en position 482 (p.R482Q, p.R482W, p.R482L). Les patients porteurs d'une mutation dans un autre endroit sont considérés comme ayant une lipodystrophie "atypique". Le FPLD2 "typique" commence vers la puberté avec une perte progressive de graisse sous-cutanée dans les membres supérieurs, le tissu adipeux glutéo-fémoral et le tronc et une accumulation de graisse dans la région cervico-faciale, le cou, la partie supérieure du tronc, les grandes lèvres et la graisse viscérale. Résultant de l'incapacité à stocker les graisses, les patients atteints de lipodystrophie héréditaire développent un syndrome métabolique sévère et ses complications : diabète de type 2 (DT2), dyslipidémie, stéatose hépatique non alcoolique (NAFLD) et maladie cardiovasculaire prématurée (MCV).

En 2006, une mutation spécifique de LMNA a été décrite chez un patient originaire de La Réunion vivant en France métropolitaine. A ce jour cette mutation n'a été rapportée que chez des patients originaires de La Réunion et est dite mutation "réunionnaise" et consiste en une insertion G après le nucléotide 5670 (codon 654) dans l'exon 11 spécifique de la prélamine-A (g.5670_5671insG) p. T655fsX49 qui conduisent à une prélamine A plus longue et non farnélysée dépourvue du motif CSIM C-terminal. En conséquence, la prélamine A mutée non lysée s'est accumulée dans les cellules, entraînant un stress oxydatif et une sénescence cellulaire prématurée. La mutation « Réunionnais » s'exprime sous 2 formes soit homozygote soit hétérozygote. Les patients homozygotes présentent un phénotype plus sévère et une laminopathie cardiaque.

Le but de notre étude est de mettre à jour la caractérisation des patients diagnostiqués avec la mutation « Réunionnais ». Les chercheurs rapportent ici la plus grande cohorte de patients atteints de FPLD2 due à une seule mutation LMNA homozygote ou hétérozygote.