Aminopeptidasi regolata dall'insulina in pazienti con lipodistrofia familiare di DUNNIGAN (IRAP-DUN)

La lipodistrofia parziale familiare di tipo 2 (FPLD2) è un gruppo eterogeneo di lipodistrofia rara dovuta a mutazione autosomica dominante in LMNA che codifica per la lamina A/C. Le lamine A e C formano con le lamine di tipo B la rete di lamine sottostante l'involucro nucleare. Le lamine sono componenti principali che forniscono stabilità strutturale e meccanica per il nucleo in modo ubiquo. I lamini sono anche regolatori epigenetici chiave. Le mutazioni in LMNA sono coinvolte in diverse patologie ereditarie come la distrofia muscolare di Emery-Dreifuss, la distrofia muscolare dei cingoli, la cardiomiopatia dilatativa e la malattia del sistema di conduzione, il disturbo di Charcot Marie Tooth di tipo 2, la displasia mandiboloacrale, la progeria di Hutchinson Gilford e la lipodistrofia parziale familiare di tipo Dunnigan. FPLD2).

La prevalenza della lipodistrofia ereditaria è riportata tra 1,3 e 10 casi per milione in tutto il mondo e la FPLD2 è la più frequente di tutte. Tuttavia, rapporti recenti con screening sistematico in tutti i pazienti non obesi con diabete di tipo 2 o sindrome metabolica hanno riscontrato una prevalenza più elevata di lipodistrofia fino a 1/7000 soggetti. FPLD2 rimane un raro gruppo di malattie e vengono segnalate solo coorti di pazienti relativamente piccole ed eterogenee. Per questo motivo è difficile decifrare completamente tutti gli aspetti di questo raro gruppo di malattie. Il "tipico" FPLD2 è associato a mutazioni missenso che colpiscono il residuo di arginina in posizione 482 (p.R482Q,p.R482W,p.R482L). I pazienti che ospitano la mutazione in altri punti sono considerati affetti da lipodistrofia "atipica". La "tipica" FPLD2 inizia intorno alla pubertà con progressiva perdita di grasso sottocutaneo negli arti superiori, tessuto adiposo gluteo-femorale e tronco e accumulo di grasso nell'area cervicofacciale, collo, tronco superiore, grandi labbra e grasso viscerale. A causa dell'incapacità di immagazzinare grasso, i pazienti affetti da lipodistrofia ereditaria sviluppano una grave sindrome metabolica e le sue complicanze: diabete di tipo 2 (DT2), dislipidemia, steatosi epatica non alcolica (NAFLD) e malattia cardiovascolare prematura (CVD).

Nel 2006 è stata descritta una mutazione specifica di LMNA in un paziente originario di La Réunion residente in Francia continentale. Ad oggi questa mutazione è stata riportata solo in pazienti nativi di La Réunion ed è chiamata mutazione 'Reunionese' e consiste in un'inserzione G dopo il nucleotide 5670 (codone 654) nell'esone 11 specifico della prelamina-A (g.5670_5671insG) p. T655fsX49 che portano a una prelamina A più lunga e non farnelisata priva del motivo CSIM C-terminale. Di conseguenza, la prelamina A mutata non farnelisata si è accumulata nelle cellule portando a stress ossidativo e senescenza cellulare prematura. La mutazione 'Reunionese' è espressa in 2 forme omozigote o eterozigote. I pazienti omozigoti presentano un fenotipo più grave e laminopatia cardiaca.

Lo scopo del nostro studio è aggiornare la caratterizzazione dei pazienti con diagnosi di mutazione 'Reunionese'. Gli investigatori riportano qui la più grande coorte di pazienti con FPLD2 a causa di una singola mutazione LMNA omozigote o eterozigote.