Insulinregulierte Aminopeptidase bei Patienten mit familiärer Lipodystrophie von DUNNIGAN (IRAP-DUN)

Die familiäre partielle Lipodystrophie Typ 2 (FPLD2) ist eine heterogene Gruppe der seltenen Lipodystrophie aufgrund einer autosomal dominanten Mutation in LMNA, die für Lamin A/C kodiert. Die Schichten A und C bilden mit den Schichten vom B-Typ das Schichtnetzwerk, das der Kernhülle zugrunde liegt. Lamine sind Hauptkomponenten, die dem Zellkern allgegenwärtig strukturelle und mechanische Stabilität verleihen. Lamine sind auch wichtige epigenetische Regulatoren. Mutationen in LMNA sind an verschiedenen erblichen Pathologien wie Emery-Dreifuss-Muskeldystrophie, Gliedergürtel-Muskeldystrophie, dilatativer Kardiomyopathie und Erkrankung des Reizleitungssystems, Charcot-Marie-Tooth-Störung Typ 2, mandibuloakraler Dysplasie, Hutchinson-Gilford-Progerie und familiärer partieller Lipodystrophie vom Dunnigan-Typ beteiligt ( FPLD2).

Die Prävalenz der vererbten Lipodystrophie wird weltweit mit etwa 1,3 bis 10 Fällen pro Million angegeben, und FPLD2 ist die häufigste von allen. Dennoch fanden neuere Berichte mit systematischem Screening bei allen nicht adipösen Patienten mit Typ-2-Diabetes oder metabolischem Syndrom eine höhere Prävalenz von Lipodystrophie von bis zu 1/7000 Probanden. FPLD2 bleibt eine seltene Krankheitsgruppe und es werden nur relativ kleine und heterogene Patientenkohorten gemeldet. Aus diesem Grund ist es schwierig, alle Aspekte dieser seltenen Krankheitsgruppe vollständig zu entschlüsseln. Das „typische“ FPLD2 ist mit einer Missense-Mutation verbunden, die den Argininrest in Position 482 betrifft (p.R482Q, p.R482W, p.R482L). Patienten mit einer Mutation an einer anderen Stelle gelten als „atypische“ Lipodystrophie. Die „typische“ FPLD2 beginnt um die Pubertät herum mit fortschreitendem subkutanem Fettabbau in den oberen Gliedmaßen, dem gluteo-femoralen Fettgewebe und dem Rumpf und einer Fettansammlung im zervikofazialen Bereich, im Hals, im oberen Rumpf, in den großen Schamlippen und im viszeralen Fett. Aufgrund der Unfähigkeit, Fett zu speichern, entwickeln Patienten mit erblicher Lipodystrophie ein schweres metabolisches Syndrom und seine Komplikationen: Typ-2-Diabetes (DT2), Dyslipidämie, nichtalkoholische Fettlebererkrankung (NAFLD) und vorzeitige kardiovaskuläre Erkrankung (CVD).

Im Jahr 2006 wurde eine spezifische Mutation von LMNA bei einem Patienten beschrieben, der aus La Réunion stammt und auf dem französischen Festland lebt. Bisher wurde diese Mutation nur bei Patienten aus La Réunion gemeldet und wird als "Reunionesische" Mutation bezeichnet und besteht aus einer G-Insertion nach Nukleotid 5670 (Codon 654) im Prälamin-A-spezifischen Exon 11 (g.5670_5671insG) p. T655fsX49, die zu einem längeren und nicht farnelysierten Prälamin A führen, dem das C-terminale CSIM-Motiv fehlt. Infolgedessen reicherte sich nicht farnelysiertes mutiertes Prelamin A in den Zellen an, was zu oxidativem Stress und vorzeitiger Zellalterung führte. Die 'Reunionese'-Mutation wird in 2 Formen exprimiert, entweder homozygot oder heterozygot. Homozygote Patienten weisen einen schwereren Phänotyp und eine kardiale Laminopathie auf.

Das Ziel unserer Studie ist es, die Charakterisierung der Patienten zu aktualisieren, bei denen die „Reunionese“-Mutation diagnostiziert wurde. Die Forscher berichten hier über die größte Kohorte von Patienten mit FPLD2 aufgrund einer einzigen LMNA-Mutation, entweder homozygot oder heterozygot.