Insulinreguleret aminopeptidase hos patienter med familiær lipodystrofi af DUNNIGAN (IRAP-DUN)

Familiær partiel lipodystrofi type 2 (FPLD2) er en heterogen gruppe af sjælden lipodystrofi på grund af autosomal dominerende mutation i LMNA, der koder for Lamin A/C. Laminerne A og C danner med B-type-laminerne lamina-netværket, der ligger til grund for den nukleare kappe. Laminer er hovedkomponenter, der giver strukturel og mekanisk stabilitet til kernen allestedsnærværende. Laminer er også vigtige epigenetiske regulatorer. Mutationer i LMNA er involveret i forskellige arvelige patologier som Emery-Dreifuss muskeldystrofi, Limb Girdle muskeldystrofi, dilateret kardiomyopati og ledningssystemsygdom, Charcot Marie Tooth Disorder type 2, mandibuloacral dysplasi, Hutchinson Gilford progeria og Dunnidyfamialgan-partial-type ( FPLD2).

Forekomst af arvelig lipodystrofi er rapporteret omkring 1,3 til 10 tilfælde pr. million på verdensplan, og FPLD2 er den hyppigste af alle. Ikke desto mindre fandt nyere rapporter med systematisk screening hos alle ikke-overvægtige patienter med type 2-diabetes eller metabolisk syndrom højere prævalens af lipodystrofi op til 1/7000 forsøgspersoner. FPLD2 forbliver en sjælden sygdomsgruppe, og kun relativt små og heterogene kohorter af patienter er rapporteret. Af denne grund er det vanskeligt fuldt ud at dechifrere alle aspekter af denne sjældne gruppe af sygdomme. Den "typiske" FPLD2 er forbundet med missense-mutation, der påvirker argininresten i position 482 (p.R482Q,p.R482W,p.R482L). Patienter, der huser mutation i et andet sted, anses for at have "atypisk" lipodystrofi. Den "typiske" FPLD2 starter omkring puberteten med progressivt subkutant fedttab i de øvre lemmer, gluteo-femoralt fedtvæv og trunk og fedtophobning i det cervicofaciale område, hals, øvre krop, store skamlæber og visceralt fedt. Som følge af manglende evne til at lagre fedt udvikler patienter, der er ramt af arvelig lipodystrofi, alvorligt metabolisk syndrom og dets komplikationer: type 2-diabetes (DT2), dyslipidæmi, ikke-alkoholisk fedtleversygdom (NAFLD) og for tidlig kardiovaskulær sygdom (CVD).

I 2006 er en specifik mutation af LMNA blevet beskrevet i en patient, der stammer fra La Réunion, der bor på det franske fastland. Til dato er denne mutation kun blevet rapporteret hos patienter hjemmehørende fra La Réunion og kaldes 'Reunionese' mutation og består i en G-insertion efter nukleotid 5670 (kodon 654) i det prelamin-A-specifikke exon 11 (g.5670_5671insG) s. T655fsX49, der førte til et længere og ikke-farnelyseret prælamin A, der mangler det C-terminale CSIM-motiv. Som et resultat akkumulerede ikke-farnelyseret muteret prelamin A i cellerne, hvilket førte til oxidativt stress og for tidlig celleældning. Den 'Reunionese' mutation udtrykkes i 2 former, enten homozygot eller heterozygot. Homozygote patienter har mere alvorlig fænotype og hjertelaminopati.

Formålet med vores undersøgelse er at opdatere karakteriseringen af ​​de patienter, der er diagnosticeret med 'Reunionese'-mutationen. Forskerne rapporterer her om den største patientgruppe med FPLD2 på grund af en enkelt LMNA-mutation enten homozygot eller heterozygot.