Инсулинорегулируемая аминопептидаза у пациентов с семейной липодистрофией Дуннигана (IRAP-DUN)

Семейная парциальная липодистрофия типа 2 (FPLD2) представляет собой гетерогенную группу редких липодистрофий из-за аутосомно-доминантной мутации в LMNA, кодирующем Lamin A/C. Ламины А и С вместе с ламинами В-типа образуют сеть пластинок, лежащую в основе ядерной оболочки. Ламины являются основными компонентами, повсеместно обеспечивающими структурную и механическую стабильность ядра. Ламины также являются ключевыми эпигенетическими регуляторами. Мутации в LMNA связаны с различными наследственными патологиями, такими как мышечная дистрофия Эмери-Дрейфуса, мышечная дистрофия пояса конечностей, дилатационная кардиомиопатия и заболевание проводящей системы, болезнь зубов Шарко-Мари 2 типа, мандибулоакральная дисплазия, прогерия Хатчинсона-Гилфорда и семейная парциальная липодистрофия типа Даннигана. ФПЛД2).

Распространенность наследственной липодистрофии составляет от 1,3 до 10 случаев на миллион во всем мире, и FPLD2 является наиболее частым из всех. Тем не менее, недавние отчеты о систематическом скрининге всех пациентов без ожирения с диабетом 2 типа или метаболическим синдромом выявили более высокую распространенность липодистрофии до 1/7000 пациентов. FPLD2 остается редкой группой заболеваний, и сообщается только об относительно небольших и гетерогенных когортах пациентов. По этой причине трудно полностью расшифровать все аспекты этой редкой группы заболеваний. «Типичный» FPLD2 связан с миссенс-мутацией, затрагивающей остаток аргинина в положении 482 (p.R482Q, p.R482W, p.R482L). Считается, что пациенты с мутацией в другом месте имеют «атипичную» липодистрофию. «Типичный» FPLD2 начинается примерно в период полового созревания с прогрессирующей потерей подкожного жира в верхних конечностях, ягодично-бедренной жировой ткани и туловище и накоплением жира в шейно-лицевой области, шее, верхней части туловища, больших половых губах и висцеральном жире. В результате неспособности накапливать жир у пациентов с наследственной липодистрофией развивается тяжелый метаболический синдром и его осложнения: сахарный диабет 2 типа (СД2), дислипидемия, неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) и преждевременное сердечно-сосудистое заболевание (ССЗ).

В 2006 году специфическая мутация LMNA была описана у пациента из Ла-Реюньона, проживающего на материковой части Франции. На сегодняшний день об этой мутации сообщалось только у пациентов, уроженцев Ла-Реюньона, она называется «реюньонской» мутацией и состоит во вставке G после нуклеотида 5670 (кодон 654) в преламин-А-специфическом экзоне 11 (g.5670_5671insG) p. T655fsX49, которые приводят к более длинному и нефарнелизированному преламину А, лишенному С-концевого мотива CSIM. В результате в клетках накапливается нефарнелизированный мутантный преламин А, что приводит к окислительному стрессу и преждевременному старению клеток. Мутация «Reunionese» выражается в двух формах: гомозиготной или гетерозиготной. Гомозиготные пациенты имеют более тяжелый фенотип и сердечную ламинопатию.

Цель нашего исследования — обновить характеристику пациентов с диагнозом «реюньонская» мутация. Исследователи сообщают здесь о самой большой когорте пациентов с FPLD2 из-за одной единственной мутации LMNA, гомозиготной или гетерозиготной.