Pamiparibi ja temotsolomidi perinnöllisen leiomyomatoosin ja munuaissyövän hoitoon

Sisällyttämiskriteerit:

• Tutkittava on vapaaehtoisesti suostunut osallistumaan allekirjoittamalla tietoisen suostumuksen
• Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​= < 1
• Kyky niellä kokonaisia ​​kapseleita
• Histologisesti vahvistettu metastaattinen tai leikkaamaton munuaissolusyöpä, jonka morfologiset ominaisuudet vastaavat perinnöllistä leiomyomatoosia ja munuaissolusyöpää (HLRCC). Tämä voi sisältää kasvaimia, joilla on päällekkäinen morfologia, joita aiemmin kutsuttiin papillaariseksi, tubulosystiseksi, tubulopapillaariseksi, keräyskanavaksi tai luokittelemattomaksi HLRCC-spektrissä
• Dokumentoidun ituradan fumaraattihydrataasi (FH) -muutoksen (mutaatio tai deleetio) läsnäolo. Tämä sisältää patogeeniset tai todennäköiset patogeeniset muutokset, mutta se voi sisältää myös muunnelmia, joilla on tuntematon merkitys (VUS) potilailla, joilla on vahva henkilökohtainen tai perhehistoria, kun lääkäri tekee oletetun kliinisen diagnoosin
• Eteneminen yhdellä tai useammalla metastaattisen taudin systeemisellä hoitolinjalla. Neo-/adjuvanttihoitoa dokumentoidun etäisen sairauden puuttuessa ei lasketa hoitolinjaksi
• Ei tunnettua tutkimuslääkkeiden tai apuaineiden intoleranssia ja pystyy täyttämään tutkimusvaatimukset
• Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) >= 1500/mikrolitra (mcL) (< 2 viikkoa ennen päivää 1)
• Verihiutaleet >= 100 000 / mcl (< 2 viikkoa ennen päivää 1)
• Hemoglobiini >= 10 g/dl tai >= 6,2 mmol/l ilman verensiirtoa tai erytropoietiiniriippuvuutta (EPO) (2 viikon sisällä ensimmäisestä annoksesta)

• Seerumin kreatiniini = < 1,5 x normaalin yläraja (ULN) TAI mitattu tai laskettu kreatiniini (glomerulussuodatusnopeutta [GFR] voidaan käyttää myös kreatiniinin tai kreatiniinipuhdistuman [CrCl] sijasta) >= 40 ml/min osallistujille, joilla on kreatiniini tasot > 1,5 x laitoksen ULN (< 2 viikkoa ennen päivää 1)

  • Kreatiniinipuhdistuma tulee laskea käyttämällä standardi Cockcroft- ja Gault-yhtälöä
• Seerumin kokonaisbilirubiini = < 1,5 x ULN (kokonaisbilirubiinin on oltava < 4 x ULN Gilbertin oireyhtymäpotilailla) (< 2 viikkoa ennen päivää 1)
• Aspartaattiaminotransferaasi (AST) (seerumin glutamiini-oksaloetikkatransaminaasi [SGOT]) ja alaniiniaminotransferaasi (ALT) (seerumin glutamiini-oksalaattitransaminaasi [SGPT]) = < 3 x ULN TAI = < 5 x ULN osallistujille, joilla on maksametastaasseja (< 2 viikkoa ennen) päivään 1)
• Kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) tai protrombiiniaika (PT) ja aktivoitu osittainen tromboplastiiniaika (aPTT) = < 1,5 x ULN, ellei osallistuja saa antikoagulanttihoitoa, ja sitten vain niin kauan kuin PT tai PTT on terapeuttisella alueella aiotun käytön rajoissa. antikoagulantit (< 2 viikkoa ennen päivää 1)
• Hedelmällisessä iässä olevien naispotilaiden ja tutkimuspotilaiden miespuolisten kumppanien on suostuttava harjoittamaan erittäin tehokkaita ehkäisymenetelmiä tutkimuksen ajan ja >= 6 kuukauden ajan viimeisen tutkimuslääkeannoksen jälkeen. Lisäksi ei-steriilien miespotilaiden on suostuttava käyttämään erittäin tehokkaita ehkäisymenetelmiä ja vältettävä siittiöiden luovuttamista tutkimuksen ajan ja >= 6 kuukautta viimeisen tutkimuslääkkeen annoksen jälkeen.
• Ensimmäisestä tutkimuslääkehoidosta 180 päivään viimeisen tutkimuslääkehoidon jälkeen miespuolisten osallistujien on käytettävä kondomia 1) seksissä raskaana olevan naisen kanssa JA 2) seksissä hedelmällisessä iässä olevan naisen kanssa.
• Miesten ja naispuolisten osallistujien on suostuttava olemaan luovuttamatta siittiöitä tai munasoluja ensimmäisestä tutkimuslääkehoidosta 180 päivään viimeisen tutkimuslääkehoidon jälkeen.
• Naispuolisten osallistujien on suostuttava olemaan imettämättä tutkimuksen aikana tai 180 päivään viimeisen tutkimushoidon annoksen jälkeen
• Jos saatavilla, suostu arkistoidun kasvainkudoksen toimittamiseen tutkivia biomarkkerianalyysejä varten
• Halukkuus tehdä uusi kasvainbiopsia, jos tutkija pitää sitä turvallisena ja toteuttamiskelpoisena

Poissulkemiskriteerit:

• Tunnettu yliherkkyys jollekin temotsolomidin (TMZ) aineosalle
• Aiempi hoito PARP-estäjällä
• saanut kemoterapiaa, biologista hoitoa, immunoterapiaa tai tutkimusainetta 3 viikon sisällä (tai = < 5 puoliintumisaikaa sen mukaan, kumpi on lyhyempi) ennen sykliä 1/päivä 1
• sinulla on 2. asteen tai korkeamman hoidon ratkaisemattomia akuutteja vaikutuksia, lukuun ottamatta haittavaikutuksia, jotka eivät tutkijan arvion mukaan muodosta turvallisuusriskiä
• Hänellä oli suuri kirurginen toimenpide (tutkijan harkinnan mukaan) = < 4 viikkoa ennen sykliä 1/päivä 1 tai suuren kirurgisen toimenpiteen tarve oletettiin tutkimuksen aikana

• Onko sinulla jokin muu pahanlaatuisuusdiagnoosi

  • Lukuun ottamatta kirurgisesti leikattua ei-melanooma-ihosyöpää, riittävästi hoidettua in situ kohdunkaulan karsinoomaa, parantavalla tarkoituksella hoidettua paikallista eturauhassyöpää, riittävästi hoidettua matalavaiheista virtsarakkosyöpää, parantavalla tarkoituksella kirurgisesti hoidettua in situ -tiehyesyöpää tai diagnosoitua maligniteettia > 2 vuotta sitten, ilman tämänhetkisiä todisteita sairaudesta ja ilman hoitoa = < 2 vuotta ennen päivää 1
• Potilaan, joka on saanut paikallista sädehoitoa muihin kuin kohteena oleviin leesioihin paikallisten oireiden hallintaan viimeisten 4 viikon aikana, on oltava toipunut kaikista sädehoidon haittavaikutuksista ennen lähtötilanteen oireiden kirjaamista
• Sinulla on hoitamaton leptomeningeaalinen tai aivometastaasi. Potilas, jolla on aiemmin hoidettu aivoetäpesäkkeitä, on kelvollinen, jos etäpesäkkeet eivät ole osoittaneet etenemistä aivojen tietokonetomografiassa (CT) tai magneettikuvauksessa (MRI) vähintään 4 viikkoon, potilaalla ei ole aivoetäpesäkkeistä johtuvia oireita ja tutkittavalla on ollut poissa kortikosteroideista >= 2 viikkoa
• Sinulla on aktiivinen infektio, joka vaatii systeemistä hoitoa
• Sinulla on tiedossa ihmisen immuunikatovirus (HIV) -infektio
• Ei tunnettua kroonista aktiivista maksasairautta tai näyttöä akuutista tai kroonisesta hepatiitti B -virus (HBV) tai hepatiitti C (HCV) -infektiosta. Potilaat, jotka ovat saaneet C-hepatiittiviruksen aiempaa parantavaa hoitoa, ovat sallittuja, jos he ovat saaneet hoitoa > 2 viikkoa ennen aikaisempaa hoitoa ja HCV-ribonukleiinihappoa (RNA) ei voida havaita vahvistettujen laboratorioarvojen perusteella.

• Onko sinulla jokin seuraavista kardiovaskulaarisista kriteereistä:

  • Nykyiset todisteet sydämen iskemiasta
  • Nykyinen oireinen keuhkoembolia
  • Akuutti sydäninfarkti = < 6 kuukautta ennen kiertoa 1/päivä 1
  • New York Heart Associationin luokituksen III tai IV sydämen vajaatoiminta = < 6 kuukautta ennen kiertoa 1 / päivä 1
  • Aste >= 2 ventrikulaarinen rytmihäiriö = < 6 kuukautta ennen kiertoa 1/päivä 1
  • Aivoverisuonionnettomuus (CVA) = < 6 kuukautta ennen kiertoa 1 / päivä 1

• sinulla on aktiivinen tulehduksellinen maha-suolikanavan sairaus, krooninen ripuli, tunnettu divertikulaarinen sairaus tai aiempi täydellinen mahalaukun resektio tai lantionauhaleikkaus

  • Gastroesofageaalinen refluksitauti, jota hoidetaan protonipumpun estäjillä, on sallittu (olettaen, ettei lääkeinteraktiopotentiaalia ole)
• Käytä tai sinulla on oletettu tarve ruokaan tai lääkkeisiin, joiden tiedetään olevan vahvoja tai kohtalaisia ​​sytokromi P450 (CYP)3A:n estäjiä tai vahvoja CYP3A:n indusoijia = < 10 päivää (tai = < 5 puoliintumisaikaa sen mukaan, kumpi on lyhyempi) ennen päivää 1
• Oletko raskaana tai imetät (hedelmällisessä iässä olevat naiset vaativat negatiivisen seerumin raskaustestin = < 7 päivää ennen päivää 1)
• Suonensisäisen (IV) ravinnon vaatimus (satunnaistamisen aikaan)
• Tunnettu myelodysplastinen oireyhtymä (MDS) tai akuutti myelooinen leukemia (AML)
• Osallistujat eivät saa olla saaneet pesäkkeitä stimuloivia tekijöitä (esim. granulosyyttipesäkkeitä stimuloivaa tekijää, granulosyyttimakrofagipesäkkeitä stimuloivaa tekijää tai rekombinanttia erytropoietiinia) neljään viikkoon ennen protokollahoidon aloittamista