Pamiparib y temozolomida para el tratamiento de la leiomiomatosis hereditaria y el cáncer de células renales

Criterios de inclusión:

• El sujeto ha accedido voluntariamente a participar mediante la firma de un consentimiento informado
• Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de =< 1
• Capacidad para tragar cápsulas enteras
• Carcinoma de células renales metastásico o irresecable confirmado histológicamente con características morfológicas consistentes con leiomiomatosis hereditaria y cáncer de células renales (HLRCC). Esto puede incluir tumores con morfología superpuesta anteriormente llamados papilares, tubulocísticos, tubulopapilares, de conductos colectores o no clasificados, siempre que estén en el espectro HLRCC.
• La presencia de una alteración (mutación o deleción) documentada de fumarato hidratasa (FH) en la línea germinal. Esto incluye alteraciones patogénicas o probablemente patogénicas, pero también puede incluir variantes de significado desconocido (VUS, por sus siglas en inglés) en pacientes con fuertes antecedentes personales o familiares en los que el médico hace un diagnóstico clínico presunto.
• Progresión en una o más líneas de terapias sistémicas para la enfermedad metastásica. La terapia neo/adyuvante en ausencia de enfermedad a distancia documentada no cuenta como una línea de terapia
• Sin intolerancia conocida a los medicamentos o excipientes del estudio, y capaz de cumplir con los requisitos del estudio
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) >= 1500 /microlitro (mcL) (< 2 semanas antes del día 1)
• Plaquetas >= 100,000 / mcL (< 2 semanas antes del día 1)
• Hemoglobina >= 10 g/dL o >= 6,2 mmol/L sin dependencia de transfusión o eritropoyetina (EPO) (dentro de las 2 semanas de la primera dosis)

• Creatinina sérica =< 1,5 x límite superior de lo normal (ULN) O creatinina medida o calculada (la tasa de filtración glomerular [TFG] también se puede usar en lugar de la creatinina o la depuración de creatinina [CrCl]) >= 40 ml/min para participantes con creatinina niveles > 1,5 x ULN institucional (< 2 semanas antes del día 1)

  • El aclaramiento de creatinina debe calcularse utilizando la ecuación estándar de Cockcroft y Gault
• Bilirrubina sérica total = < 1,5 x ULN (la bilirrubina total debe ser < 4 x ULN para sujetos con síndrome de Gilbert) (< 2 semanas antes del día 1)
• Aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa glutámico oxaloacética sérica [SGOT]) y alanina aminotransferasa (ALT) (transaminasa glutámico pirúvica sérica [SGPT]) =< 3 x ULN O =< 5 x ULN para participantes con metástasis hepáticas (< 2 semanas antes al día 1)
• Cociente internacional normalizado (INR) o tiempo de protrombina (PT) y tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) = <1,5 x ULN, a menos que el participante esté recibiendo terapia anticoagulante, y solo mientras el PT o el PTT estén dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes (< 2 semanas antes del día 1)
• Las pacientes en edad fértil y las parejas femeninas de los pacientes masculinos del estudio deben aceptar practicar métodos anticonceptivos altamente efectivos durante la duración del estudio y durante >= 6 meses después de la última dosis del fármaco del estudio. Además, los pacientes masculinos no estériles deben aceptar practicar métodos anticonceptivos altamente efectivos y evitar la donación de esperma durante la duración del estudio y durante >= 6 meses después de la última dosis del fármaco del estudio.
• Desde el momento del primer tratamiento con el fármaco del estudio hasta 180 días después del último tratamiento con el fármaco del estudio, los participantes masculinos deben usar un condón cuando 1) tengan relaciones sexuales con una mujer embarazada Y 2) tengan relaciones sexuales con una mujer en edad fértil
• Los participantes masculinos y femeninos deben aceptar no donar esperma ni óvulos, respectivamente, desde el primer tratamiento con el fármaco del estudio hasta 180 días después del último tratamiento con el fármaco del estudio.
• Las mujeres participantes deben aceptar no amamantar durante el estudio o durante 180 días después de la última dosis del tratamiento del estudio.
• Si está disponible, acuerdo para proporcionar tejido tumoral de archivo para análisis exploratorios de biomarcadores
• Voluntad de someterse a una biopsia tumoral fresca si el investigador lo considera seguro y factible

Criterio de exclusión:

• Hipersensibilidad conocida a cualquier componente de temozolomida (TMZ)
• Tratamiento previo con un inhibidor de PARP
• Recibió quimioterapia, terapia biológica, inmunoterapia o agente en investigación dentro de las 3 semanas (o = < 5 vidas medias, lo que sea más corto) antes del ciclo 1/día 1
• Tiene efectos agudos no resueltos de cualquier terapia anterior de grado 2 o superior, excepto los AA que no constituyen un riesgo de seguridad según el criterio del investigador.
• Tuvo un procedimiento quirúrgico mayor (según criterio del investigador) = < 4 semanas antes del ciclo 1/día 1, o anticipación de la necesidad de un procedimiento quirúrgico mayor durante el curso del estudio

• Tiene otro diagnóstico de malignidad

  • Excepto el cáncer de piel no melanoma extirpado quirúrgicamente, el carcinoma in situ del cuello uterino tratado adecuadamente, el cáncer de próstata localizado tratado con intención curativa, el cáncer de vejiga en estadio bajo tratado adecuadamente, el carcinoma ductal in situ tratado quirúrgicamente con intención curativa o una neoplasia maligna diagnosticada > Hace 2 años, sin evidencia actual de enfermedad y sin terapia = < 2 años antes del día 1
• El sujeto que haya recibido radioterapia local de lesiones no diana para el control local de los síntomas en las últimas 4 semanas debe haberse recuperado de cualquier efecto adverso de la radioterapia antes de registrar los síntomas iniciales.
• Tiene metástasis leptomeníngea o cerebral no tratada. El sujeto con metástasis cerebrales previamente tratadas es elegible si las metástasis no han mostrado progresión en la tomografía computarizada (TC) cerebral o la resonancia magnética nuclear (RMN) durante al menos 4 semanas, el sujeto no tiene síntomas debido a las metástasis cerebrales y el sujeto tiene ha estado sin corticosteroides durante >= 2 semanas
• Tiene una infección activa que requiere tratamiento sistémico.
• Tener una infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)
• Sin enfermedad hepática activa crónica conocida o evidencia de infección aguda o crónica por el virus de la hepatitis B (VHB) o hepatitis C (VHC). Los pacientes con tratamiento curativo previo del virus de la hepatitis C están permitidos si recibieron tratamiento > 2 semanas antes del tratamiento anterior y el ácido ribonucleico (ARN) del VHC no se puede detectar según los valores de laboratorio establecidos.

• Tener alguno de los siguientes criterios cardiovasculares:

  • Evidencia actual de isquemia cardiaca
  • Embolia pulmonar sintomática actual
  • Infarto agudo de miocardio = < 6 meses antes del ciclo 1/día 1
  • Insuficiencia cardíaca de la clasificación III o IV de la New York Heart Association = < 6 meses antes del ciclo 1/día 1
  • Grado >= 2 arritmia ventricular =< 6 meses antes del ciclo 1/ día 1
  • Accidente vascular cerebral (ACV) =< 6 meses antes del ciclo 1/ día 1

• Tiene una enfermedad gastrointestinal inflamatoria activa, diarrea crónica, enfermedad diverticular conocida o tuvo una resección gástrica completa previa o una cirugía de banda gástrica

  • Se permite la enfermedad por reflujo gastroesofágico en tratamiento con inhibidores de la bomba de protones (suponiendo que no haya potencial de interacción farmacológica)
• Usa o tiene necesidad anticipada de alimentos o medicamentos que se sabe que son inhibidores fuertes o moderados del citocromo P450 (CYP) 3A o inductores fuertes de CYP3A = < 10 días (o = < 5 semividas, lo que sea más corto) antes del día 1
• Están embarazadas o amamantando (las mujeres en edad fértil requieren una prueba de embarazo en suero negativa = < 7 días antes del día 1)
• Requisito de alimentación intravenosa (IV) (en el momento de la aleatorización)
• Antecedentes conocidos de síndrome mielodisplásico (MDS) o leucemia mieloide aguda (AML)
• Los participantes no deben haber recibido factores estimulantes de colonias (p. ej., factor estimulante de colonias de granulocitos, factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos o eritropoyetina recombinante) dentro de las 4 semanas anteriores al inicio de la terapia del protocolo.