Pamiparib en temozolomide voor de behandeling van erfelijke leiomyomatose en niercelkanker

Inclusiecriteria:

• De proefpersoon heeft vrijwillig ingestemd met deelname door een geïnformeerde toestemming te ondertekenen
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus van =< 1
• Mogelijkheid om hele capsules door te slikken
• Histologisch bevestigd gemetastaseerd of inoperabel niercelcarcinoom met morfologische kenmerken die passen bij erfelijke leiomyomatose en niercelkanker (HLRCC). Dit kunnen tumoren zijn met een overlappende morfologie die eerder papillair, tubulocystisch, tubulopapillair, verzamelkanaal of niet-geclassificeerd werd genoemd, zolang het zich in het HLRCC-spectrum bevindt.
• De aanwezigheid van een gedocumenteerde wijziging van kiembaanfumaraathydratase (FH) (mutatie of deletie). Dit omvat pathogene of waarschijnlijke pathogene veranderingen, maar kan ook varianten van onbekende significantie (VUS) omvatten bij patiënten met een sterke persoonlijke of familiegeschiedenis waarbij de arts een veronderstelde klinische diagnose stelt
• Progressie op 1 of meer lijnen van systemische therapieën voor gemetastaseerde ziekte. Neo-/adjuvante therapie bij afwezigheid van gedocumenteerde ziekte op afstand telt niet als een therapielijn
• Geen bekende intolerantie voor onderzoeksgeneesmiddelen of hulpstoffen, en in staat om te voldoen aan de onderzoeksvereisten
• Absoluut aantal neutrofielen (ANC) >= 1.500 /microliter (mcL) (< 2 weken voorafgaand aan dag 1)
• Bloedplaatjes >= 100.000 / mcL (< 2 weken voorafgaand aan dag 1)
• Hemoglobine >= 10 g/dl of >= 6,2 mmol/l zonder transfusie of afhankelijkheid van erytropoëtine (EPO) (binnen 2 weken na de eerste dosis)

• Serumcreatinine =< 1,5 x bovengrens van normaal (ULN) OF gemeten of berekend creatinine (glomerulaire filtratiesnelheid [GFR] kan ook worden gebruikt in plaats van creatinine of creatinineklaring [CrCl]) >= 40 ml/min voor deelnemers met creatinine niveaus > 1,5 x instelling ULN (< 2 weken voorafgaand aan dag 1)

  • De creatinineklaring moet worden berekend met behulp van de standaardvergelijking van Cockcroft en Gault
• Totaal serumbilirubine =< 1,5 x ULN (totaal bilirubine moet < 4 x ULN zijn voor proefpersoon met het syndroom van Gilbert) (< 2 weken voorafgaand aan dag 1)
• Aspartaataminotransferase (AST) (serumglutamaatoxaalazijnzuurtransaminase [SGOT]) en alanineaminotransferase (ALT) (serumglutaminezuurpyruvaattransaminase [SGPT]) =< 3 x ULN OF =< 5 x ULN voor deelnemers met levermetastasen (< 2 weken voor tot dag 1)
• Internationale genormaliseerde ratio (INR) of protrombinetijd (PT) en geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) =<1,5 x ULN tenzij de deelnemer antistollingstherapie krijgt, en dan alleen zolang PT of PTT binnen het therapeutisch bereik van het beoogde gebruik van antistollingsmiddelen (< 2 weken voor dag 1)
• Vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden en vrouwelijke partners van mannelijke studiepatiënten moeten ermee instemmen om zeer effectieve anticonceptiemethoden toe te passen voor de duur van het onderzoek en gedurende >= 6 maanden na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel. Bovendien moeten niet-steriele mannelijke patiënten ermee instemmen zeer effectieve methoden van anticonceptie toe te passen en spermadonatie te vermijden voor de duur van het onderzoek en gedurende >= 6 maanden na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel
• Vanaf het moment van de eerste behandeling met het onderzoeksgeneesmiddel tot 180 dagen na de laatste behandeling met het onderzoeksgeneesmiddel moeten mannelijke deelnemers een condoom gebruiken wanneer 1) ze seks hebben met een zwangere vrouw EN 2) ze seks hebben met een vrouw die zwanger kan worden
• Mannelijke en vrouwelijke deelnemers moeten ermee instemmen respectievelijk geen sperma of eicellen te doneren vanaf de eerste behandeling met het onderzoeksgeneesmiddel tot 180 dagen na de laatste behandeling met het onderzoeksgeneesmiddel
• Vrouwelijke deelnemers moeten ermee instemmen geen borstvoeding te geven tijdens het onderzoek of gedurende 180 dagen na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling
• Indien beschikbaar, akkoord om gearchiveerd tumorweefsel te verstrekken voor verkennende biomarkeranalyses
• Bereidheid om een ​​nieuwe tumorbiopsie te ondergaan als dit door de onderzoeker veilig en haalbaar wordt geacht

Uitsluitingscriteria:

• Bekende overgevoeligheid voor een temozolomide (TMZ) component
• Voorafgaande behandeling met een PARP-remmer
• Kreeg chemotherapie, biologische therapie, immunotherapie of onderzoeksgeneesmiddel binnen 3 weken (of =< 5 halfwaardetijden, afhankelijk van wat het kortst is) voorafgaand aan cyclus 1/dag 1
• Onopgeloste acute effecten hebben van een eerdere therapie van graad 2 of hoger, behalve voor bijwerkingen die naar het oordeel van de onderzoeker geen veiligheidsrisico vormen
• Een grote chirurgische ingreep ondergaan (naar goeddunken van de onderzoeker) =< 4 weken voorafgaand aan cyclus 1/dag 1, of anticipatie op de noodzaak van een grote chirurgische ingreep in de loop van het onderzoek

• Heb een andere diagnose van maligniteit

  • Met uitzondering van chirurgisch weggesneden niet-melanome huidkanker, adequaat behandeld carcinoom in situ van de cervix, gelokaliseerde prostaatkanker die curatief is behandeld, adequaat behandeld laagstadium blaascarcinoom, ductaal carcinoom in situ chirurgisch behandeld met curatieve bedoeling, of een maligniteit gediagnosticeerd > 2 jaar geleden, zonder huidig ​​bewijs van ziekte en geen therapie =< 2 jaar voorafgaand aan dag 1
• Proefpersoon die in de afgelopen 4 weken lokale radiotherapie heeft gekregen van niet-doellaesies voor lokale symptoomcontrole, moet zijn hersteld van eventuele nadelige effecten van radiotherapie voordat de basislijnsymptomen worden geregistreerd
• Onbehandelde leptomeningeale of hersenmetastasen hebben. Proefpersoon met eerder behandelde hersenmetastasen komt in aanmerking als de metastasen gedurende ten minste 4 weken geen progressie hebben laten zien op hersencomputertomografie (CT) of magnetische resonantiebeeldvorming (MRI), de proefpersoon geen symptomen heeft als gevolg van de hersenmetastasen en de proefpersoon >= 2 weken geen corticosteroïden meer gebruikt
• Heb een actieve infectie die systemische behandeling vereist
• Een bekende infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV) hebben gehad
• Geen bekende chronische actieve leverziekte of bewijs van acute of chronische infectie met het hepatitis B-virus (HBV) of hepatitis C (HCV). Patiënten met een eerdere curatieve behandeling van het hepatitis C-virus zijn toegestaan ​​indien ze > 2 weken voorafgaand aan de eerdere behandeling zijn behandeld en HCV-ribonucleïnezuur (RNA) niet detecteerbaar is volgens vastgestelde laboratoriumwaarden

• Heb een van de volgende cardiovasculaire criteria:

  • Huidig ​​​​bewijs van cardiale ischemie
  • Huidige symptomatische longembolie
  • Acuut myocardinfarct =< 6 maanden voor cyclus 1/dag 1
  • Hartfalen van New York Heart Association classificatie III of IV =< 6 maanden voorafgaand aan cyclus 1/ dag 1
  • Graad >= 2 ventriculaire aritmie =< 6 maanden voorafgaand aan cyclus 1/ dag 1
  • Cerebraal Vasculair Accident (CVA) =< 6 maanden voor cyclus 1/dag 1

• Een actieve inflammatoire gastro-intestinale aandoening, chronische diarree, bekende divertikelziekte hebben of eerder een volledige maagresectie of heupoperatie hebben ondergaan

  • Gastro-oesofageale refluxziekte onder behandeling met protonpompremmers is toegestaan ​​(ervan uitgaande dat er geen geneesmiddelinteractiepotentieel is)
• Gebruik of verwachte behoefte aan voedsel of geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze sterke of matige cytochroom P450 (CYP)3A-remmers of sterke CYP3A-inductoren zijn =< 10 dagen (of =< 5 halfwaardetijden, afhankelijk van welke korter is) voorafgaand aan dag 1
• Zwanger bent of borstvoeding geeft (vrouwen die zwanger kunnen worden hebben een negatieve serumzwangerschapstest nodig =< 7 dagen voor dag 1)
• Vereiste voor intraveneuze (IV) voeding (op het moment van randomisatie)
• Bekende voorgeschiedenis van myelodysplastisch syndroom (MDS) of acute myeloïde leukemie (AML)
• Deelnemers mogen geen koloniestimulerende factoren hebben gekregen (bijv. granulocyt-koloniestimulerende factor, granulocyt-macrofaag-koloniestimulerende factor of recombinant erytropoëtine) binnen 4 weken voorafgaand aan de start van de protocoltherapie