Pamiparib és temozolomid örökletes leiomyomatosis és vesesejtes rák kezelésére

Bevételi kritériumok:

• Az alany önként vállalta a részvételt egy tájékozott beleegyező nyilatkozat aláírásával
• Az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítménye =< 1
• Az egész kapszulák lenyelésének képessége
• Szövettanilag igazolt metasztatikus vagy nem reszekálható vesesejtes karcinóma, amelynek morfológiai jellemzői megfelelnek az örökletes leiomyomatosisnak és a vesesejtes ráknak (HLRCC). Ide tartozhatnak az átfedő morfológiájú daganatok, amelyeket korábban papillárisnak, tubulocisztásnak, tubulopapillárisnak, gyűjtőcsatornának neveztek, vagy a HLRCC-spektrumban nem osztályozott.
• Dokumentált csíravonal-fumarát-hidratáz (FH) változás (mutáció vagy deléció) jelenléte. Ez magában foglalja a patogén vagy valószínű patogén elváltozásokat, de magában foglalhat ismeretlen jelentőségű (VUS) változatokat is olyan betegeknél, akiknek erős személyes vagy családi anamnézisük van, és a klinikus feltételezett klinikai diagnózist állít fel.
• Előrehaladás a metasztatikus betegségek szisztémás terápiájának egy vagy több vonalán. A neo/adjuváns terápia dokumentált távoli betegség hiányában nem számít terápiasornak
• Nem ismert intolerancia a vizsgált gyógyszerekre vagy segédanyagokra, és képes megfelelni a vizsgálati követelményeknek
• Abszolút neutrofilszám (ANC) >= 1500/mikroliter (mcL) (< 2 héttel az 1. nap előtt)
• Vérlemezkék >= 100 000/mcL (< 2 héttel az 1. nap előtt)
• Hemoglobin >= 10 g/dl vagy >= 6,2 mmol/L transzfúzió vagy eritropoetin (EPO) függőség nélkül (az első adagtól számított 2 héten belül)

• Szérum kreatinin = < 1,5-szerese a normál felső határának (ULN) VAGY mért vagy számított kreatinin (a glomeruláris filtrációs ráta [GFR] is használható a kreatinin vagy a kreatinin clearance [CrCl] helyett) >= 40 ml/perc kreatininszinttel rendelkező résztvevőknél szintek > 1,5 x intézményi ULN (< 2 héttel az 1. nap előtt)

  • A kreatinin-clearance-t a standard Cockcroft és Gault egyenlet alapján kell kiszámítani
• A teljes szérum bilirubin = < 1,5 x ULN (a teljes bilirubin értékének < 4 x ULN-nek kell lennie Gilbert-szindrómás betegeknél) (< 2 héttel az 1. nap előtt)
• Aszpartát-aminotranszferáz (AST) (szérum glutamin-oxálecetsav-transzamináz [SGOT]) és alanin-aminotranszferáz (ALT) (szérum glutaminsav-piruvics-transzamináz [SGPT]) = < 3 x ULN VAGY =< 5 x ULN a májmetasztázisos résztvevőknél (< 2 héttel korábban) az 1. napig)
• Nemzetközi normalizált arány (INR) vagy protrombin idő (PT) és aktivált parciális tromboplasztin idő (aPTT) = <1,5 x ULN, kivéve, ha a résztvevő antikoaguláns kezelést kap, és csak addig, amíg a PT vagy PTT a tervezett felhasználás terápiás tartományán belül van. antikoagulánsok (< 2 héttel az 1. nap előtt)
• A fogamzóképes korú nőbetegeknek és a vizsgálatban részt vevő férfi betegek női partnereinek meg kell állapodniuk abban, hogy nagyon hatékony fogamzásgátlási módszereket alkalmaznak a vizsgálat időtartama alatt, és a vizsgálati gyógyszer utolsó adagját követő 6 hónapig. Ezenkívül a nem steril férfi betegeknek bele kell egyezniük abba, hogy rendkívül hatékony fogamzásgátlási módszereket alkalmaznak, és kerülniük kell a sperma adományozását a vizsgálat időtartama alatt, valamint a vizsgálati gyógyszer utolsó adagját követő 6 hónapig.
• Az első vizsgálati gyógyszeres kezeléstől az utolsó vizsgált gyógyszeres kezelést követő 180 napig a férfi résztvevőknek óvszert kell használniuk, ha 1) nemi kapcsolatot létesítenek terhes nővel ÉS 2) szexuális kapcsolatot létesítenek fogamzóképes nővel.
• A férfi és női résztvevőknek meg kell állapodniuk abban, hogy az első vizsgálati gyógyszeres kezeléstől az utolsó vizsgálati gyógyszeres kezelést követő 180 napig nem adnak spermát vagy petesejtet.
• A női résztvevőknek bele kell egyezniük abba, hogy nem szoptatnak a vizsgálat alatt, illetve a vizsgálati kezelés utolsó adagja után 180 napig
• Ha rendelkezésre áll, járuljon hozzá az archív tumorszövet biztosításához a feltáró biomarker elemzésekhez
• Hajlandóság friss tumorbiopszián átesni, ha azt a vizsgáló biztonságosnak és megvalósíthatónak tartja

Kizárási kritériumok:

• Ismert túlérzékenység a temozolomid (TMZ) bármely összetevőjével szemben
• Előzetes PARP-gátló kezelés
• Kemoterápiát, biológiai terápiát, immunterápiát vagy vizsgálati szert kapott 3 héten belül (vagy =< 5 felezési idő, attól függően, hogy melyik a rövidebb) a ciklus 1/nap 1 előtt
• Bármely korábbi, 2-es vagy magasabb fokozatú akut hatása van, kivéve azokat a mellékhatásokat, amelyek a vizsgáló megítélése szerint nem jelentenek biztonsági kockázatot
• Jelentősebb sebészeti beavatkozáson esett át (a vizsgáló belátása szerint) = < 4 héttel az 1. ciklus előtt/1. nap, vagy azt feltételezték, hogy a vizsgálat során jelentős sebészeti beavatkozásra lesz szükség

• Más rosszindulatú daganatot diagnosztizálnak

  • Kivéve a műtétileg kimetszett nem melanómás bőrrákot, megfelelően kezelt in situ méhnyakrákot, gyógyító szándékkal kezelt lokalizált prosztatarákot, megfelelően kezelt alacsony stádiumú hólyagrákot, gyógyító szándékkal sebészileg in situ kezelt ductalis carcinomát vagy diagnosztizált rosszindulatú daganatot > 2 évvel ezelőtt, a betegség jelenlegi bizonyítéka és terápia nélkül =< 2 évvel az 1. nap előtt
• Az elmúlt 4 hétben helyi sugárkezelésben részesült nem-célléziók helyi sugárkezelésében az elmúlt 4 hétben fel kell gyógyulnia a sugárterápia bármely káros hatásából, mielőtt feljegyezné a kiindulási tüneteket.
• Kezeletlen leptomeningeális vagy agyi áttétje van. A korábban kezelt agyi áttétekkel rendelkező alany akkor jogosult, ha a metasztázisok agyi számítógépes tomográfiával (CT) vagy mágneses rezonancia képalkotással (MRI) legalább 4 hétig nem mutattak progressziót, az alanynak nincsenek tünetei az agyi áttétek miatt, és több mint 2 hétig nem szedtek kortikoszteroidokat
• Aktív fertőzése szisztémás kezelést igényel
• Ismert humán immunhiány vírus (HIV) fertőzése van
• Nem ismert krónikus aktív májbetegség, vagy nincs bizonyíték akut vagy krónikus hepatitis B vírus (HBV) vagy hepatitis C (HCV) fertőzésre. A hepatitis C vírussal korábban gyógyító kezelésben részesülő betegek engedélyezettek, ha a kezelés előtt több mint 2 héttel kezelték őket, és a HCV ribonukleinsav (RNS) a megállapított laboratóriumi értékekkel nem mutatható ki.

• A következő kardiovaszkuláris kritériumok bármelyikével rendelkezik:

  • A szív ischaemia jelenlegi bizonyítékai
  • Jelenlegi tüneti tüdőembólia
  • Akut miokardiális infarktus = < 6 hónappal a ciklus előtt 1/ nap 1
  • A New York Heart Association III vagy IV besorolású szívelégtelensége =< 6 hónappal a ciklus előtt 1/1 nap
  • fokozat >= 2 kamrai aritmia =< 6 hónappal a ciklus előtt 1/1 nap
  • Agyi érkatasztrófa (CVA) = < 6 hónappal a ciklus előtt 1/1. nap

• Aktív gyulladásos gyomor-bélrendszeri betegsége, krónikus hasmenése, ismert divertikuláris betegsége van, vagy korábban teljes gyomorreszekción vagy öblítő műtéten esett át

  • Protonpumpa-gátlókkal kezelt gastrooesophagealis reflux betegség megengedett (feltéve, hogy nincs gyógyszerkölcsönhatás)
• Élelmiszert vagy gyógyszereket használ, vagy feltételezhetően szüksége van olyan élelmiszerekre vagy gyógyszerekre, amelyekről ismert, hogy erős vagy mérsékelt citokróm P450 (CYP)3A gátlók vagy erős CYP3A induktorok =< 10 nappal (vagy =< 5 felezési idő, attól függően, hogy melyik a rövidebb) az 1. nap előtt
• Terhes vagy szoptat (a fogamzóképes nőknek negatív szérum terhességi tesztre van szükségük =< 7 nappal az 1. nap előtt)
• Intravénás (IV) táplálkozás követelménye (a véletlen besorolás időpontjában)
• Ismert myelodysplasiás szindróma (MDS) vagy akut mieloid leukémia (AML)
• A résztvevők nem kaphatnak telepstimuláló faktorokat (például granulocita telep-stimuláló faktort, granulocita-makrofág telep-stimuláló faktort vagy rekombináns eritropoetint) a protokollterápia megkezdése előtt 4 héten belül.