Pamiparib und Temozolomid zur Behandlung von hereditärer Leiomyomatose und Nierenzellkrebs

Einschlusskriterien:

• Der Proband hat der Teilnahme freiwillig zugestimmt, indem er eine Einverständniserklärung unterzeichnet hat
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von =< 1
• Fähigkeit, ganze Kapseln zu schlucken
• Histologisch bestätigtes metastasiertes oder inoperables Nierenzellkarzinom mit morphologischen Merkmalen, die mit hereditärer Leiomyomatose und Nierenzellkrebs (HLRCC) übereinstimmen. Dies kann Tumore mit überlappender Morphologie einschließen, die zuvor als papillär, tubulozystisch, tubulopapillär, Sammelrohr oder nicht klassifiziert bezeichnet wurden, solange sie im HLRCC-Spektrum enthalten sind
• Das Vorhandensein einer dokumentierten Keimbahn-Fumarathydratase (FH)-Veränderung (Mutation oder Deletion). Dies umfasst pathogene oder wahrscheinlich pathogene Veränderungen, kann aber auch Varianten unbekannter Signifikanz (VUS) bei Patienten mit starker persönlicher oder familiärer Vorgeschichte umfassen, bei denen der Arzt eine vermutete klinische Diagnose stellt
• Fortschreiten einer oder mehrerer Linien systemischer Therapien für metastasierende Erkrankungen. Eine neo/adjuvante Therapie ohne dokumentierte Fernerkrankung zählt nicht als Therapielinie
• Keine bekannte Unverträglichkeit von Studienmedikamenten oder Hilfsstoffen und in der Lage, die Studienanforderungen zu erfüllen
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) >= 1.500 / Mikroliter (mcl) (< 2 Wochen vor Tag 1)
• Thrombozyten >= 100.000 / µL (< 2 Wochen vor Tag 1)
• Hämoglobin >= 10 g/dl oder >= 6,2 mmol/l ohne Transfusion oder Abhängigkeit von Erythropoietin (EPO) (innerhalb von 2 Wochen nach der ersten Dosis)

• Serumkreatinin = < 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) ODER gemessenes oder berechnetes Kreatinin (glomeruläre Filtrationsrate [GFR] kann auch anstelle von Kreatinin oder Kreatinin-Clearance [CrCl] verwendet werden) >= 40 ml/min für Teilnehmer mit Kreatinin Werte > 1,5 x ULN der Institution (< 2 Wochen vor Tag 1)

  • Die Kreatinin-Clearance sollte anhand der Standardgleichung von Cockcroft und Gault berechnet werden
• Gesamt-Serumbilirubin = < 1,5 x ULN (Gesamt-Bilirubin muss < 4 x ULN für Patienten mit Gilbert-Syndrom sein) (< 2 Wochen vor Tag 1)
• Aspartat-Aminotransferase (AST) (Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase [SGOT]) und Alanin-Aminotransferase (ALT) (Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase [SGPT]) = < 3 x ULN ODER = < 5 x ULN für Teilnehmer mit Lebermetastasen (< 2 Wochen vor bis Tag 1)
• International normalisierte Ratio (INR) oder Prothrombinzeit (PT) und aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) = < 1,5 x ULN, es sei denn, der Teilnehmer erhält eine Antikoagulanzientherapie, und dann nur, solange PT oder PTT innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Verwendung von liegen Antikoagulanzien (< 2 Wochen vor Tag 1)
• Patientinnen im gebärfähigen Alter und Partnerinnen von männlichen Studienpatienten müssen zustimmen, hochwirksame Methoden der Empfängnisverhütung für die Dauer der Studie und für >= 6 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments zu praktizieren. Darüber hinaus müssen unsterile männliche Patienten zustimmen, hochwirksame Methoden der Empfängnisverhütung zu praktizieren und eine Samenspende für die Dauer der Studie und für >= 6 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments zu vermeiden
• Ab dem Zeitpunkt der ersten Behandlung mit dem Studienmedikament bis 180 Tage nach der letzten Behandlung mit dem Studienmedikament müssen männliche Teilnehmer ein Kondom verwenden, wenn sie 1) Sex mit einer schwangeren Frau haben UND 2) Sex mit einer Frau im gebärfähigen Alter haben
• Männliche und weibliche Teilnehmer müssen zustimmen, ab der ersten Behandlung mit dem Studienmedikament bis 180 Tage nach der letzten Behandlung mit dem Studienmedikament kein Sperma bzw. keine Eizellen zu spenden
• Weibliche Teilnehmer müssen zustimmen, während der Studie oder für 180 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung nicht zu stillen
• Falls vorhanden, Zustimmung zur Bereitstellung von archiviertem Tumorgewebe für explorative Biomarkeranalysen
• Bereitschaft, sich einer frischen Tumorbiopsie zu unterziehen, wenn dies vom Prüfarzt als sicher und machbar erachtet wird

Ausschlusskriterien:

• Bekannte Überempfindlichkeit gegen einen Bestandteil von Temozolomid (TMZ).
• Vorbehandlung mit einem PARP-Hemmer
• Erhaltene Chemotherapie, biologische Therapie, Immuntherapie oder Prüfsubstanz innerhalb von 3 Wochen (oder = < 5 Halbwertszeiten, je nachdem, was kürzer ist) vor Zyklus 1/Tag 1
• Ungelöste akute Auswirkungen einer vorherigen Therapie von Grad 2 oder höher haben, mit Ausnahme von UEs, die nach Beurteilung des Prüfers kein Sicherheitsrisiko darstellen
• Hatte einen größeren chirurgischen Eingriff (nach Ermessen des Prüfarztes) = < 4 Wochen vor Zyklus 1/Tag 1 oder erwartete Notwendigkeit eines größeren chirurgischen Eingriffs im Verlauf der Studie

• Haben Sie eine andere Diagnose von Malignität

  • Mit Ausnahme von chirurgisch entferntem Nicht-Melanom-Hautkrebs, adäquat behandeltem Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses, lokalisiertem Prostatakrebs, der mit kurativer Absicht behandelt wird, adäquat behandeltem Blasenkrebs im unteren Stadium, duktalem Carcinoma in situ, das chirurgisch mit kurativer Absicht behandelt wird, oder einer diagnostizierten Malignität > Vor 2 Jahren, ohne aktuelle Anzeichen einer Erkrankung und ohne Therapie =< 2 Jahre vor Tag 1
• Subjekt, das innerhalb der letzten 4 Wochen eine lokale Strahlentherapie von Nicht-Zielläsionen zur lokalen Symptomkontrolle erhalten hat, muss sich von allen Nebenwirkungen der Strahlentherapie erholt haben, bevor die Grundliniensymptome aufgezeichnet werden
• Unbehandelte leptomeningeale oder Hirnmetastasen haben. Ein Proband mit zuvor behandelten Hirnmetastasen ist geeignet, wenn die Metastasen in der Computertomographie (CT) oder Magnetresonanztomographie (MRT) des Gehirns über mindestens 4 Wochen keine Progression gezeigt haben, der Proband keine Symptome aufgrund der Hirnmetastasen hat und der Proband hat Kortikosteroide >= 2 Wochen abgesetzt
• Haben Sie eine aktive Infektion, die eine systemische Behandlung erfordert
• Haben Sie eine bekannte Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV).
• Keine bekannte chronisch aktive Lebererkrankung oder Anzeichen einer akuten oder chronischen Infektion mit dem Hepatitis-B-Virus (HBV) oder Hepatitis C (HCV). Patienten mit vorheriger kurativer Behandlung des Hepatitis-C-Virus sind zugelassen, wenn sie > 2 Wochen vor der Behandlung behandelt wurden und HCV-Ribonukleinsäure (RNA) mit etablierten Laborwerten nicht nachweisbar ist

• Haben Sie eines der folgenden kardiovaskulären Kriterien:

  • Aktuelle Hinweise auf kardiale Ischämie
  • Aktuelle symptomatische Lungenembolie
  • Akuter Myokardinfarkt =< 6 Monate vor Zyklus 1/Tag 1
  • Herzinsuffizienz der New York Heart Association-Klassifikation III oder IV = < 6 Monate vor Zyklus 1/Tag 1
  • Grad >= 2 ventrikuläre Arrhythmie =< 6 Monate vor Zyklus 1/Tag 1
  • Hirngefäßunfall (CVA) =< 6 Monate vor Zyklus 1/Tag 1

• Haben Sie eine aktive entzündliche Magen-Darm-Erkrankung, chronischen Durchfall, eine bekannte Divertikulose oder hatten Sie zuvor eine vollständige Magenresektion oder eine Lap-Band-Operation

  • Gastroösophageale Refluxkrankheit unter Behandlung mit Protonenpumpenhemmern ist erlaubt (unter der Annahme, dass kein Arzneimittelwechselwirkungspotential besteht)
• Verwendung oder voraussichtlicher Bedarf an Nahrungsmitteln oder Arzneimitteln, von denen bekannt ist, dass sie starke oder mäßige Cytochrom P450 (CYP)3A-Hemmer oder starke CYP3A-Induktoren sind = < 10 Tage (oder = < 5 Halbwertszeiten, je nachdem, was kürzer ist) vor Tag 1
• Schwanger sind oder stillen (Frauen im gebärfähigen Alter benötigen einen negativen Serum-Schwangerschaftstest = < 7 Tage vor Tag 1)
• Erfordernis einer intravenösen (IV) Ernährung (zum Zeitpunkt der Randomisierung)
• Bekannte Vorgeschichte von myelodysplastischem Syndrom (MDS) oder akuter myeloischer Leukämie (AML)
• Die Teilnehmer dürfen innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Protokolltherapie keine Kolonie-stimulierenden Faktoren (z. B. Granulozyten-Kolonie-stimulierender Faktor, Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierender Faktor oder rekombinantes Erythropoetin) erhalten haben