Pamiparib i temozolomid w leczeniu dziedzicznej mięśniakowatości gładkokomórkowej i raka nerki

Kryteria przyjęcia:

• Podmiot dobrowolnie zgodził się na udział poprzez podpisanie świadomej zgody
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 1
• Możliwość połykania całych kapsułek
• Histologicznie potwierdzony przerzutowy lub nieoperacyjny rak nerkowokomórkowy z cechami morfologicznymi zgodnymi z dziedziczną leiomiomatozą i rakiem nerkowokomórkowym (HLRCC). Może to obejmować guzy o nakładającej się morfologii, wcześniej nazywane brodawkowatymi, tubulocystycznymi, kanalikowo-brodawkowatymi, przewodami zbiorczymi lub niesklasyfikowanymi, o ile w widmie HLRCC-
• Obecność udokumentowanej zmiany hydratazy fumaranowej (FH) linii zarodkowej (mutacja lub delecja). Obejmuje to zmiany patogenne lub prawdopodobnie patogenne, ale może również obejmować warianty o nieznanym znaczeniu (VUS) u pacjentów z silnym wywiadem osobistym lub rodzinnym, w przypadku gdy klinicysta stawia przypuszczalną diagnozę kliniczną
• Progresja na 1 lub więcej liniach terapii ogólnoustrojowych choroby przerzutowej. Terapia neo/adiuwantowa przy braku udokumentowanej choroby odległej nie liczy się jako linia terapii
• Brak znanej nietolerancji badanych leków lub substancji pomocniczych i zdolność do przestrzegania wymagań badania
• Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) >= 1500/mikrolitr (ml) (< 2 tygodnie przed 1. dniem)
• Płytki >= 100 000 / mcL (< 2 tygodnie przed 1. dniem)
• Hemoglobina >= 10 g/dl lub >= 6,2 mmol/l bez transfuzji lub zależności od erytropoetyny (EPO) (w ciągu 2 tygodni od podania pierwszej dawki)

• Stężenie kreatyniny w surowicy =< 1,5 x górna granica normy (GGN) LUB zmierzona lub obliczona kreatynina (wskaźnik przesączania kłębuszkowego [GFR] można również zastosować zamiast kreatyniny lub klirensu kreatyniny [CrCl]) >= 40 ml/min dla uczestników z kreatyniną poziomy > 1,5 x ULN w placówce (< 2 tygodnie przed 1. dniem)

  • Klirens kreatyniny należy obliczyć za pomocą standardowego równania Cockcrofta i Gaulta
• Całkowita bilirubina w surowicy =< 1,5 x ULN (bilirubina całkowita musi wynosić < 4 x ULN u pacjenta z zespołem Gilberta) (< 2 tygodnie przed 1. dniem)
• Aminotransferaza asparaginianowa (AST) (transaminaza glutaminowo-szczawiooctowa w surowicy [SGOT]) i aminotransferaza alaninowa (ALT) (transaminaza glutaminowo-pirogronianowa w surowicy [SGPT]) =< 3 x GGN LUB = < 5 x GGN u uczestników z przerzutami do wątroby (< 2 tygodnie przed do dnia 1)
• Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) lub czas protrombinowy (PT) i czas częściowej tromboplastyny ​​po aktywacji (aPTT) =<1,5 x ULN, chyba że uczestnik otrzymuje leczenie przeciwzakrzepowe i tylko wtedy, gdy PT lub PTT mieści się w zakresie terapeutycznym zamierzonego stosowania antykoagulanty (< 2 tygodnie przed 1. dniem)
• Pacjentki w wieku rozrodczym i partnerki pacjentów płci męskiej uczestniczących w badaniu muszą wyrazić zgodę na stosowanie wysoce skutecznych metod kontroli urodzeń w czasie trwania badania i przez >= 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku. Ponadto niesterylni pacjenci płci męskiej muszą wyrazić zgodę na stosowanie wysoce skutecznych metod kontroli urodzeń i unikać oddawania nasienia przez czas trwania badania i przez >= 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku
• Od czasu pierwszego leczenia badanym lekiem do 180 dni po ostatnim leczeniu badanym lekiem uczestnicy płci męskiej muszą używać prezerwatywy podczas 1) uprawiania seksu z kobietą w ciąży ORAZ 2) uprawiania seksu z kobietą w wieku rozrodczym
• Uczestnicy płci męskiej i żeńskiej muszą wyrazić zgodę na nieoddawanie odpowiednio nasienia lub komórek jajowych od pierwszego leczenia badanym lekiem do 180 dni po ostatnim leczeniu badanym lekiem
• Uczestniczki muszą wyrazić zgodę na niekarmienie piersią podczas badania lub przez 180 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku
• Jeśli to możliwe, zgoda na dostarczenie archiwalnej tkanki guza do eksploracyjnych analiz biomarkerów
• Gotowość do poddania się świeżej biopsji guza, jeśli badacz uzna to za bezpieczne i wykonalne

Kryteria wyłączenia:

• Znana nadwrażliwość na którykolwiek składnik temozolomidu (TMZ).
• Wcześniejsze leczenie inhibitorem PARP
• Otrzymał chemioterapię, terapię biologiczną, immunoterapię lub badany środek w ciągu 3 tygodni (lub =< 5 okresów półtrwania, w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy) przed cyklem 1/dniem 1
• Mają jakiekolwiek nierozwiązane ostre skutki jakiejkolwiek wcześniejszej terapii stopnia 2 lub wyższego, z wyjątkiem zdarzeń niepożądanych, które w ocenie badacza nie stanowią zagrożenia dla bezpieczeństwa
• Przeszedł poważny zabieg chirurgiczny (według uznania badacza) =< 4 tygodnie przed cyklem 1/dzień 1 lub przewidywał konieczność przeprowadzenia poważnego zabiegu chirurgicznego w trakcie badania

• Mają inną diagnozę złośliwości

  • Z wyjątkiem chirurgicznie wyciętego nieczerniakowego raka skóry, odpowiednio leczonego raka in situ szyjki macicy, zlokalizowanego raka gruczołu krokowego leczonego z zamiarem wyleczenia, odpowiednio leczonego raka pęcherza moczowego o niskim stopniu zaawansowania, raka przewodowego in situ leczonego chirurgicznie z zamiarem wyleczenia lub rozpoznanego nowotworu złośliwego > 2 lata temu, bez aktualnych dowodów choroby i bez terapii =< 2 lata przed dniem 1
• Pacjent, który w ciągu ostatnich 4 tygodni otrzymał miejscową radioterapię zmian niedocelowych w celu miejscowej kontroli objawów, musiał ustąpić po wszelkich działaniach niepożądanych radioterapii przed zarejestrowaniem objawów wyjściowych
• Mają nieleczone przerzuty do opon mózgowo-rdzeniowych lub mózgu. Pacjent z wcześniej leczonymi przerzutami do mózgu kwalifikuje się, jeśli przerzuty nie wykazały progresji w tomografii komputerowej (CT) mózgu lub obrazowaniu metodą rezonansu magnetycznego (MRI) przez co najmniej 4 tygodnie, pacjent nie ma objawów związanych z przerzutami do mózgu i pacjent ma nie przyjmował kortykosteroidów przez >= 2 tygodnie
• Mają aktywną infekcję wymagającą leczenia ogólnoustrojowego
• Znane zakażenie ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV).
• Brak znanej przewlekłej czynnej choroby wątroby lub dowodów na ostre lub przewlekłe zapalenie wątroby typu B (HBV) lub wirusowe zapalenie wątroby typu C (HCV). Pacjenci z wcześniejszym leczeniem wirusowego zapalenia wątroby typu C mogą być leczeni > 2 tygodnie przed wcześniejszym leczeniem, a kwas rybonukleinowy (RNA) HCV jest niewykrywalny na podstawie ustalonych wartości laboratoryjnych

• Mieć którekolwiek z poniższych kryteriów sercowo-naczyniowych:

  • Aktualne dowody niedokrwienia serca
  • Obecna objawowa zatorowość płucna
  • Ostry zawał mięśnia sercowego =< 6 miesięcy przed cyklem 1/ dzień 1
  • Niewydolność serca wg klasyfikacji New York Heart Association III lub IV =< 6 miesięcy przed cyklem 1/dzień 1
  • Stopień >= 2 komorowe zaburzenia rytmu =< 6 miesięcy przed cyklem 1/ dzień 1
  • Incydent naczyniowo-mózgowy (CVA) =< 6 miesięcy przed cyklem 1/dzień 1

• Czynna choroba zapalna przewodu pokarmowego, przewlekła biegunka, znana choroba uchyłkowa lub przebyta wcześniej całkowita resekcja żołądka lub operacja opaski biodrowej

  • Dozwolona jest choroba refluksowa przełyku w trakcie leczenia inhibitorami pompy protonowej (przy założeniu braku możliwości interakcji lekowych)
• Stosowanie lub przewidywane zapotrzebowanie na żywność lub leki, o których wiadomo, że są silnymi lub umiarkowanymi inhibitorami cytochromu P450 (CYP)3A lub silnymi induktorami CYP3A =< 10 dni (lub =< 5 okresów półtrwania, w zależności od tego, który okres jest krótszy) przed 1. dniem
• Są w ciąży lub karmią piersią (kobiety w wieku rozrodczym wymagają ujemnego testu ciążowego z surowicy =< 7 dni przed 1. dniem)
• Konieczność żywienia dożylnego (IV) (w czasie randomizacji)
• Znana historia zespołu mielodysplastycznego (MDS) lub ostrej białaczki szpikowej (AML)
• Uczestnicy nie mogli otrzymywać czynników stymulujących tworzenie kolonii (np. czynnika stymulującego tworzenie kolonii granulocytów, czynnika stymulującego tworzenie kolonii granulocytów i makrofagów lub rekombinowanej erytropoetyny) w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem terapii zgodnej z protokołem