Pamiparib a temozolomid pro léčbu hereditární leiomyomatózy a rakoviny ledvinových buněk

Kritéria pro zařazení:

• Subjekt dobrovolně souhlasil s účastí podpisem informovaného souhlasu
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 1
• Schopnost polykat celé kapsle
• Histologicky potvrzený metastatický nebo neresekabilní karcinom ledviny s morfologickými rysy konzistentními s hereditární leiomyomatózou a karcinomem ledviny (HLRCC). To může zahrnovat nádory s překrývající se morfologií dříve nazývané papilární, tubulocystické, tubulopapilární, sběrné kanálky nebo neklasifikované, pokud jsou ve spektru HLRCC
• Přítomnost dokumentované změny zárodečné fumarát hydratázy (FH) (mutace nebo delece). To zahrnuje patogenní nebo pravděpodobné patogenní změny, ale může také zahrnovat varianty neznámého významu (VUS) u pacientů se silnou osobní nebo rodinnou anamnézou, kde lékař stanoví předpokládanou klinickou diagnózu.
• Progrese na 1 nebo více liniích systémových terapií metastatického onemocnění. Neo/adjuvantní terapie v nepřítomnosti zdokumentovaného vzdáleného onemocnění se nepočítá jako linie terapie
• Není známa nesnášenlivost studovaných léčiv nebo pomocných látek a je schopen splnit požadavky studie
• Absolutní počet neutrofilů (ANC) >= 1 500/mikrolitr (mcL) (< 2 týdny před 1. dnem)
• Krevní destičky >= 100 000 / mcL (< 2 týdny před 1. dnem)
• Hemoglobin >= 10 g/dl nebo >= 6,2 mmol/l bez transfuze nebo závislosti na erytropoetinu (EPO) (do 2 týdnů po první dávce)

• Sérový kreatinin =< 1,5 x horní hranice normálu (ULN) NEBO naměřený nebo vypočítaný kreatinin (rychlost glomerulární filtrace [GFR] lze také použít místo kreatininu nebo clearance kreatininu [CrCl]) >= 40 ml/min pro účastníky s kreatininem úrovně > 1,5 x institucionální ULN (< 2 týdny před 1. dnem)

  • Clearance kreatininu by se měla vypočítat pomocí standardní Cockcroftovy a Gaultovy rovnice
• Celkový sérový bilirubin = < 1,5 x ULN (celkový bilirubin musí být < 4 x ULN u subjektu s Gilbertovým syndromem) (< 2 týdny před 1. dnem)
• Aspartátaminotransferáza (AST) (sérová glutamát-oxalooctová transamináza [SGOT]) a alaninaminotransferáza (ALT) (sérová glutamát-pyruvická transamináza [SGPT]) =< 3 x ULN NEBO =< 5 x ULN pro účastníky s jaterními metastázami (< 2 týdny před do dne 1)
• Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) nebo protrombinový čas (PT) a aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) = <1,5 x ULN, pokud účastník nedostává antikoagulační léčbu, a pak pouze tak dlouho, dokud je PT nebo PTT v terapeutickém rozsahu zamýšleného použití antikoagulancia (< 2 týdny před 1. dnem)
• Pacientky ve fertilním věku a partnerky mužů ve studii musí souhlasit s praktikováním vysoce účinných metod antikoncepce po dobu trvání studie a po dobu >= 6 měsíců po poslední dávce studovaného léku. Kromě toho musí nesterilní pacienti mužského pohlaví souhlasit s používáním vysoce účinných metod antikoncepce a vyhýbat se dárcovství spermatu po dobu trvání studie a po dobu >= 6 měsíců po poslední dávce studovaného léku
• Od doby první léčby ve studii až do 180 dnů po poslední léčbě drogami ve studii musí účastníci mužského pohlaví používat kondom, když 1) mají sex s těhotnou ženou A 2) mají sex se ženou ve fertilním věku
• Účastníci mužského a ženského pohlaví musí souhlasit s tím, že nebudou darovat sperma nebo vajíčka, v daném pořadí, od první léčby studovaným lékem až do 180 dnů po poslední léčbě lékem
• Účastnice musí souhlasit s tím, že nebudou kojit během studie nebo 180 dní po poslední dávce studijní léčby
• Pokud je to možné, souhlas s poskytnutím archivní nádorové tkáně pro explorativní analýzy biomarkerů
• Ochota podstoupit novou biopsii nádoru, pokud to zkoušející považuje za bezpečné a proveditelné

Kritéria vyloučení:

• Známá přecitlivělost na kteroukoli složku temozolomidu (TMZ).
• Předchozí léčba inhibitorem PARP
• Přijatá chemoterapie, biologická léčba, imunoterapie nebo hodnocená látka během 3 týdnů (nebo = < 5 poločasů, podle toho, co je kratší) před cyklem 1/den 1
• mít jakékoli nevyřešené akutní účinky jakékoli předchozí terapie stupně 2 nebo vyšší, s výjimkou nežádoucích účinků, které podle posouzení zkoušejícího nepředstavují bezpečnostní riziko
• Proběhl velký chirurgický zákrok (podle zvážení zkoušejícího) =< 4 týdny před cyklem 1/den 1 nebo se v průběhu studie očekávala potřeba velkého chirurgického zákroku

• Mají jinou diagnózu malignity

  • S výjimkou chirurgicky excidovaného nemelanomového karcinomu kůže, adekvátně léčeného karcinomu in situ děložního čípku, lokalizovaného karcinomu prostaty léčeného s kurativním záměrem, adekvátně léčeného karcinomu močového měchýře v nízkém stadiu, duktálního karcinomu in situ léčeného chirurgicky s kurativním záměrem nebo diagnostikovaného zhoubného nádoru > před 2 lety, bez současných známek onemocnění a bez terapie =< 2 roky před 1. dnem
• Subjekt, který během posledních 4 týdnů podstoupil lokální radioterapii necílových lézí pro kontrolu lokálních symptomů, se musí zotavit z jakýchkoli nežádoucích účinků radioterapie před zaznamenáním základních symptomů
• Mít neléčené leptomeningeální nebo mozkové metastázy. Subjekt s dříve léčenými metastázami v mozku je způsobilý, pokud metastázy nevykazovaly žádnou progresi na počítačové tomografii mozku (CT) nebo zobrazování magnetickou rezonancí (MRI) po dobu alespoň 4 týdnů, subjekt nemá žádné příznaky kvůli mozkovým metastázám a subjekt má bez kortikosteroidů po dobu >= 2 týdnů
• Mají aktivní infekci vyžadující systémovou léčbu
• Máte známou infekci virem lidské imunodeficience (HIV).
• Žádné známé chronické aktivní onemocnění jater nebo důkaz akutní nebo chronické infekce virem hepatitidy B (HBV) nebo hepatitidy C (HCV). Pacienti s předchozí kurativní léčbou viru hepatitidy C jsou povoleni, pokud byli léčeni > 2 týdny před léčbou a HCV ribonukleová kyselina (RNA) nedetekovatelná stanovenými laboratorními hodnotami

• Máte některé z následujících kardiovaskulárních kritérií:

  • Současné známky srdeční ischemie
  • Současná symptomatická plicní embolie
  • Akutní infarkt myokardu =< 6 měsíců před cyklem 1/den 1
  • Srdeční selhání podle New York Heart Association klasifikace III nebo IV =< 6 měsíců před cyklem 1/den 1
  • Komorová arytmie stupně >= 2 =< 6 měsíců před cyklem 1/den 1
  • Cévní mozková příhoda (CMP) =< 6 měsíců před cyklem 1/den 1

• Máte aktivní zánětlivé gastrointestinální onemocnění, chronický průjem, známou divertikulární chorobu nebo jste v minulosti prodělali kompletní resekci žaludku nebo operaci břišního pásu

  • Gastroezofageální refluxní choroba při léčbě inhibitory protonové pumpy je povolena (za předpokladu, že nedochází k lékové interakci)
• Užíváte nebo očekáváte potřebu jídla nebo léků, o kterých je známo, že jsou silnými nebo středně silnými inhibitory cytochromu P450 (CYP)3A nebo silnými induktory CYP3A =< 10 dnů (nebo =< 5 poločasů, podle toho, co je kratší) před 1. dnem
• Jsou těhotné nebo kojící (ženy ve fertilním věku vyžadují negativní těhotenský test v séru =< 7 dní před 1. dnem)
• Požadavek na intravenózní (IV) výživu (v době randomizace)
• Známá anamnéza myelodysplastického syndromu (MDS) nebo akutní myeloidní leukémie (AML)
• Účastníci nesmí dostat faktory stimulující kolonie (např. faktor stimulující kolonie granulocytů, faktor stimulující kolonie granulocytů a makrofágů nebo rekombinantní erytropoetin) během 4 týdnů před zahájením protokolární terapie