Pamiparib et témozolomide pour le traitement de la léiomyomatose héréditaire et du cancer des cellules rénales

Critère d'intégration:

• Le sujet a volontairement accepté de participer en signant un consentement éclairé
• Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de =< 1
• Capacité à avaler des gélules entières
• Carcinome à cellules rénales métastatique ou non résécable confirmé histologiquement avec des caractéristiques morphologiques compatibles avec une léiomyomatose héréditaire et un cancer à cellules rénales (HLRCC). Cela peut inclure des tumeurs à morphologie chevauchante précédemment appelées papillaire, tubulocystique, tubulopapillaire, canal collecteur, ou non classées tant que dans le spectre HLRCC
• La présence d'une altération documentée de la fumarate hydratase (FH) de la lignée germinale (mutation ou délétion). Cela inclut les altérations pathogènes ou probablement pathogènes, mais peut également inclure des variantes de signification inconnue (VUS) chez les patients ayant de forts antécédents personnels ou familiaux lorsque le clinicien pose un diagnostic clinique présumé
• Progression sur 1 ou plusieurs lignes de thérapies systémiques pour la maladie métastatique. Le traitement néo/adjuvant en l'absence de maladie à distance documentée ne compte pas comme une ligne de traitement
• Aucune intolérance connue aux médicaments ou excipients à l'étude, et capable de se conformer aux exigences de l'étude
• Nombre absolu de neutrophiles (ANC) >= 1 500/microlitre (mcL) (< 2 semaines avant le jour 1)
• Plaquettes >= 100 000 / mcL (< 2 semaines avant le jour 1)
• Hémoglobine >= 10 g/dL ou >= 6,2 mmol/L sans transfusion ou dépendance à l'érythropoïétine (EPO) (dans les 2 semaines suivant la première dose)

• Créatinine sérique = < 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN) OU créatinine mesurée ou calculée (le débit de filtration glomérulaire [TFG] peut également être utilisé à la place de la créatinine ou de la clairance de la créatinine [CrCl]) >= 40 mL/min pour les participants présentant de la créatinine niveaux > 1,5 x LSN institutionnelle (< 2 semaines avant le jour 1)

  • La clairance de la créatinine doit être calculée à l'aide de l'équation standard de Cockcroft et Gault
• Bilirubine sérique totale = < 1,5 x LSN (la bilirubine totale doit être < 4 x LSN pour le sujet atteint du syndrome de Gilbert) (< 2 semaines avant le jour 1)
• Aspartate aminotransférase (AST) (transaminase glutamique oxaloacétique sérique [SGOT]) et alanine aminotransférase (ALT) (transaminase glutamique pyruvique sérique [SGPT]) = < 3 x LSN OU = < 5 x LSN pour les participants présentant des métastases hépatiques (< 2 semaines avant au jour 1)
• Rapport international normalisé (INR) ou temps de prothrombine (PT) et temps de thromboplastine partielle activée (aPTT) = < 1,5 x LSN, sauf si le participant reçoit un traitement anticoagulant, et uniquement tant que le PT ou le PTT se situe dans la plage thérapeutique de l'utilisation prévue de anticoagulants (< 2 semaines avant le jour 1)
• Les patientes en âge de procréer et les partenaires féminines des patients masculins de l'étude doivent accepter de pratiquer des méthodes de contraception hautement efficaces pendant toute la durée de l'étude et pendant >= 6 mois après la dernière dose du médicament à l'étude. De plus, les patients de sexe masculin non stériles doivent accepter de pratiquer des méthodes de contraception hautement efficaces et d'éviter le don de sperme pendant la durée de l'étude et pendant> = 6 mois après la dernière dose du médicament à l'étude
• À partir du moment du premier traitement médicamenteux à l'étude jusqu'à 180 jours après le dernier traitement médicamenteux à l'étude, les participants masculins doivent utiliser un préservatif lorsqu'ils 1) ont des relations sexuelles avec une femme enceinte ET 2) ont des relations sexuelles avec une femme en âge de procréer
• Les participants masculins et féminins doivent accepter de ne pas donner de sperme ou d'ovules, respectivement, du premier traitement médicamenteux à l'étude jusqu'à 180 jours après le dernier traitement médicamenteux à l'étude
• Les participantes doivent accepter de ne pas allaiter pendant l'étude ou pendant 180 jours après la dernière dose du traitement à l'étude
• Si disponible, accord pour fournir des tissus tumoraux d'archives pour des analyses exploratoires de biomarqueurs
• Volonté de subir une biopsie tumorale fraîche si elle est jugée sûre et faisable par l'investigateur

Critère d'exclusion:

• Hypersensibilité connue à l'un des composants du témozolomide (TMZ)
• Traitement antérieur par un inhibiteur de PARP
• A reçu une chimiothérapie, une thérapie biologique, une immunothérapie ou un agent expérimental dans les 3 semaines (ou =< 5 demi-vies, selon la plus courte) avant le cycle 1/jour 1
• Avoir des effets aigus non résolus de tout traitement antérieur de grade 2 ou supérieur, à l'exception des EI ne constituant pas un risque pour la sécurité selon le jugement de l'investigateur
• A eu une intervention chirurgicale majeure (à la discrétion de l'investigateur) = < 4 semaines avant le cycle 1/jour 1, ou anticipation de la nécessité d'une intervention chirurgicale majeure au cours de l'étude

• Avoir un autre diagnostic de malignité

  • À l'exception d'un cancer de la peau non mélanome excisé chirurgicalement, d'un carcinome in situ du col de l'utérus traité de manière adéquate, d'un cancer de la prostate localisé traité à visée curative, d'un cancer de la vessie de stade inférieur traité de manière adéquate, d'un carcinome canalaire in situ traité chirurgicalement à visée curative ou d'une tumeur maligne diagnostiquée > Il y a 2 ans, sans signe actuel de maladie et sans traitement = < 2 ans avant le jour 1
• Le sujet qui a reçu une radiothérapie locale de lésions non cibles pour le contrôle des symptômes locaux au cours des 4 dernières semaines doit avoir récupéré de tout effet indésirable de la radiothérapie avant d'enregistrer les symptômes de base
• Avoir des métastases leptoméningées ou cérébrales non traitées. Le sujet avec des métastases cérébrales déjà traitées est éligible si les métastases n'ont montré aucune progression sur la tomodensitométrie cérébrale (CT) ou l'imagerie par résonance magnétique (IRM) sur au moins 4 semaines, le sujet n'a aucun symptôme dû aux métastases cérébrales, et le sujet a été sans corticostéroïdes pendant >= 2 semaines
• Avoir une infection active nécessitant un traitement systémique
• Avoir une infection connue par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH)
• Aucune maladie hépatique chronique active connue ou signe d'infection aiguë ou chronique par le virus de l'hépatite B (VHB) ou l'hépatite C (VHC). Les patients ayant déjà reçu un traitement curatif contre le virus de l'hépatite C sont autorisés s'ils ont été traités > 2 semaines avant le traitement et si l'acide ribonucléique (ARN) du VHC est indétectable par les valeurs de laboratoire établies

• Avoir l'un des critères cardiovasculaires suivants :

  • Preuve actuelle d'ischémie cardiaque
  • Embolie pulmonaire symptomatique actuelle
  • Infarctus aigu du myocarde =< 6 mois avant cycle 1/ jour 1
  • Insuffisance cardiaque de classification III ou IV de la New York Heart Association =< 6 mois avant le cycle 1/ jour 1
  • Grade >= 2 arythmie ventriculaire =< 6 mois avant le cycle 1/jour 1
  • Accident vasculaire cérébral (AVC) =< 6 mois avant le cycle 1/ jour 1

• Avoir une maladie gastro-intestinale inflammatoire active, une diarrhée chronique, une maladie diverticulaire connue ou avoir déjà subi une résection gastrique complète ou une chirurgie abdominale

  • Le reflux gastro-oesophagien sous traitement avec des inhibiteurs de la pompe à protons est autorisé (en supposant qu'il n'y a pas de potentiel d'interaction médicamenteuse)
• Utilisation ou besoin anticipé d'aliments ou de médicaments connus pour être des inhibiteurs puissants ou modérés du cytochrome P450 (CYP) 3A ou des inducteurs puissants du CYP3A = < 10 jours (ou = < 5 demi-vies, selon la plus courte) avant le jour 1
• Êtes enceinte ou allaitez (les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique négatif = < 7 jours avant le jour 1)
• Nécessité d'une alimentation intraveineuse (IV) (au moment de la randomisation)
• Antécédents connus de syndrome myélodysplasique (SMD) ou de leucémie myéloïde aiguë (LAM)
• Les participants ne doivent pas avoir reçu de facteurs de stimulation des colonies (par exemple, le facteur de stimulation des colonies de granulocytes, le facteur de stimulation des colonies de granulocytes macrophages ou l'érythropoïétine recombinante) dans les 4 semaines précédant le début de la thérapie du protocole