Pamiparibe e Temozolomida para o Tratamento de Leiomiomatose Hereditária e Câncer de Células Renais

Critério de inclusão:

• O sujeito concordou voluntariamente em participar assinando um consentimento informado
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de =< 1
• Capacidade de engolir cápsulas inteiras
• Carcinoma de células renais metastático ou irressecável confirmado histologicamente com características morfológicas consistentes com leiomiomatose hereditária e câncer de células renais (HLRCC). Isso pode incluir tumores com morfologia sobreposta anteriormente chamados de papilar, tubulocístico, tubulopapilar, ducto coletor ou não classificados, desde que no espectro HLRCC-
• A presença de uma alteração documentada da fumarato hidratase (FH) da linhagem germinativa (mutação ou deleção). Isso inclui alterações patogênicas ou provavelmente patogênicas, mas também pode incluir variantes de significado desconhecido (VUS) em pacientes com forte histórico pessoal ou familiar em que o clínico faz um diagnóstico clínico presumido
• Progressão em 1 ou mais linhas de terapias sistêmicas para doença metastática. A terapia neo/adjuvante na ausência de doença distante documentada não conta como uma linha de terapia
• Sem intolerância conhecida aos medicamentos ou excipientes do estudo e capaz de cumprir os requisitos do estudo
• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) >= 1.500 /microlitro (mcL) (< 2 semanas antes do dia 1)
• Plaquetas >= 100.000/mcL (< 2 semanas antes do dia 1)
• Hemoglobina >= 10 g/dL ou >= 6,2 mmol/L sem transfusão ou dependência de eritropoietina (EPO) (dentro de 2 semanas após a primeira dose)

• Creatinina sérica =< 1,5 x limite superior do normal (ULN) OU creatinina medida ou calculada (taxa de filtração glomerular [GFR] também pode ser usada no lugar da creatinina ou depuração da creatinina [CrCl]) >= 40 mL/min para participantes com creatinina níveis > 1,5 x LSN institucional (< 2 semanas antes do dia 1)

  • A depuração da creatinina deve ser calculada usando a equação padrão de Cockcroft e Gault
• Bilirrubina sérica total = < 1,5 x LSN (a bilirrubina total deve ser < 4 x LSN para indivíduos com síndrome de Gilbert) (< 2 semanas antes do dia 1)
• Aspartato aminotransferase (AST) (transaminase oxaloacética glutâmica sérica [SGOT]) e alanina aminotransferase (ALT) (transaminase pirúvica glutâmica sérica [SGPT]) =< 3 x LSN OU = < 5 x LSN para participantes com metástases hepáticas (< 2 semanas antes ao dia 1)
• Razão normalizada internacional (INR) ou tempo de protrombina (PT) e tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) = <1,5 x LSN, a menos que o participante esteja recebendo terapia anticoagulante, e somente enquanto PT ou PTT estiver dentro da faixa terapêutica de uso pretendido de anticoagulantes (< 2 semanas antes do dia 1)
• Pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar e parceiras dos pacientes do estudo do sexo masculino devem concordar em praticar métodos de controle de natalidade altamente eficazes durante o estudo e por >= 6 meses após a última dose do medicamento do estudo. Além disso, pacientes do sexo masculino não estéreis devem concordar em praticar métodos altamente eficazes de controle de natalidade e evitar a doação de esperma durante o estudo e por >= 6 meses após a última dose do medicamento do estudo
• Desde o primeiro tratamento com o medicamento do estudo até 180 dias após o último tratamento com o medicamento do estudo, os participantes do sexo masculino devem usar preservativo quando 1) fizerem sexo com uma mulher grávida E 2) fizerem sexo com uma mulher com potencial para engravidar
• Os participantes masculinos e femininos devem concordar em não doar esperma ou óvulos, respectivamente, desde o primeiro tratamento com o medicamento do estudo até 180 dias após o último tratamento com o medicamento do estudo
• As participantes do sexo feminino devem concordar em não amamentar durante o estudo ou por 180 dias após a última dose do tratamento do estudo
• Se disponível, acordo para fornecer tecido tumoral de arquivo para análises exploratórias de biomarcadores
• Disposição para se submeter a uma nova biópsia do tumor, se considerada segura e viável pelo investigador

Critério de exclusão:

• Hipersensibilidade conhecida a qualquer componente da temozolomida (TMZ)
• Tratamento prévio com um inibidor de PARP
• Recebeu quimioterapia, terapia biológica, imunoterapia ou agente experimental dentro de 3 semanas (ou = < 5 meias-vidas, o que for menor) antes do ciclo 1/dia 1
• Tiver quaisquer efeitos agudos não resolvidos de qualquer terapia anterior de grau 2 ou superior, exceto para EAs que não constituam um risco de segurança pelo julgamento do investigador
• Teve um grande procedimento cirúrgico (a critério do investigador) = < 4 semanas antes do ciclo 1/dia 1, ou antecipação da necessidade de um grande procedimento cirúrgico durante o curso do estudo

• Tem outro diagnóstico de malignidade

  • Exceto para câncer de pele não melanoma excisado cirurgicamente, carcinoma in situ do colo do útero tratado adequadamente, câncer de próstata localizado tratado com intenção curativa, câncer de bexiga em estágio inicial adequadamente tratado, carcinoma ductal in situ tratado cirurgicamente com intenção curativa ou malignidade diagnosticada > 2 anos atrás, sem evidência atual de doença e sem terapia = < 2 anos antes do dia 1
• O indivíduo que recebeu radioterapia local de lesões não-alvo para controle de sintomas locais nas últimas 4 semanas deve ter se recuperado de quaisquer efeitos adversos da radioterapia antes de registrar os sintomas basais
• Tiver metástase leptomeníngea ou cerebral não tratada. O sujeito com metástases cerebrais previamente tratadas é elegível se as metástases não mostraram progressão na tomografia computadorizada cerebral (TC) ou ressonância magnética (MRI) durante pelo menos 4 semanas, o sujeito não apresenta sintomas devido às metástases cerebrais e o sujeito tem esteve sem corticosteróides por >= 2 semanas
• Tem infecção ativa que requer tratamento sistêmico
• Têm infecção conhecida pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV)
• Sem doença hepática crônica ativa conhecida ou evidência de infecção aguda ou crônica pelo vírus da hepatite B (HBV) ou hepatite C (HCV). Pacientes com tratamento curativo anterior do vírus da hepatite C são permitidos se tratados > 2 semanas antes do tratamento anterior e ácido ribonucléico (RNA) do VHC indetectável por valores laboratoriais estabelecidos

• Tem algum dos seguintes critérios cardiovasculares:

  • Evidência atual de isquemia cardíaca
  • Embolia pulmonar sintomática atual
  • Infarto agudo do miocárdio = < 6 meses antes do ciclo 1/dia 1
  • Insuficiência cardíaca de classificação III ou IV da New York Heart Association = < 6 meses antes do ciclo 1/ dia 1
  • Grau >= 2 arritmia ventricular =< 6 meses antes do ciclo 1/ dia 1
  • Acidente vascular cerebral (AVC) =< 6 meses antes do ciclo 1/dia 1

• Ter uma doença inflamatória gastrointestinal ativa, diarreia crônica, doença diverticular conhecida ou ressecção gástrica completa anterior ou cirurgia de banda abdominal

  • A doença do refluxo gastroesofágico sob tratamento com inibidores da bomba de prótons é permitida (desde que não haja potencial de interação medicamentosa)
• Uso ou necessidade antecipada de alimentos ou medicamentos conhecidos como inibidores fortes ou moderados do citocromo P450 (CYP)3A ou indutores fortes do CYP3A =< 10 dias (ou =< 5 meias-vidas, o que for menor) antes do dia 1
• Estão grávidas ou amamentando (as mulheres com potencial para engravidar precisam de um teste de gravidez sérico negativo = < 7 dias antes do dia 1)
• Requisito para alimentação intravenosa (IV) (no momento da randomização)
• História conhecida de síndrome mielodisplásica (SMD) ou leucemia mielóide aguda (LMA)
• Os participantes não devem ter recebido fatores estimulantes de colônias (por exemplo, fator estimulante de colônias de granulócitos, fator estimulante de colônias de macrófagos granulócitos ou eritropoetina recombinante) dentro de 4 semanas antes de iniciar a terapia de protocolo