Pamiparib och Temozolomide för behandling av ärftlig leiomyomatos och njurcellscancer

Inklusionskriterier:

• Subjektet har frivilligt gått med på att delta genom att underteckna ett informerat samtycke
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus på =< 1
• Förmåga att svälja hela kapslar
• Histologiskt bekräftat metastaserande eller inoperabelt njurcellscancer med morfologiska egenskaper som överensstämmer med ärftlig leiomyomatos och njurcellscancer (HLRCC). Detta kan inkludera tumörer med överlappande morfologi som tidigare kallats papillär, tubulocystisk, tubulopapillär, samlingskanal eller oklassificerad så länge som i HLRCC-spektrumet
• Närvaron av en dokumenterad förändring av könslinjefumarathydratas (FH) (mutation eller deletion). Detta inkluderar patogena eller sannolika patogena förändringar men kan också inkludera varianter av okänd betydelse (VUS) hos patienter med stark personlig historia eller familjehistoria där läkaren ställer en förmodad klinisk diagnos
• Progression på 1 eller flera rader av systemiska terapier för metastaserande sjukdom. Neo/adjuvant terapi i frånvaro av dokumenterad fjärrsjukdom räknas inte som en terapilinje
• Ingen känd intolerans mot studieläkemedel eller hjälpämnen och kan uppfylla studiekraven
• Absolut antal neutrofiler (ANC) >= 1 500/mikroliter (mcL) (< 2 veckor före dag 1)
• Trombocyter >= 100 000 / mcL (< 2 veckor före dag 1)
• Hemoglobin >= 10 g/dL eller >= 6,2 mmol/L utan transfusion eller erytropoietin (EPO) beroende (inom 2 veckor efter första dosen)

• Serumkreatinin =< 1,5 x övre normalgräns (ULN) ELLER uppmätt eller beräknat kreatinin (glomerulär filtrationshastighet [GFR] kan också användas i stället för kreatinin eller kreatininclearance [CrCl]) >= 40 ml/min för deltagare med kreatinin nivåer > 1,5 x institutionell ULN (< 2 veckor före dag 1)

  • Kreatininclearance bör beräknas med standardekvationen för Cockcroft och Gault
• Totalt serumbilirubin =< 1,5 x ULN (totalt bilirubin måste vara < 4 x ULN för patient med Gilberts syndrom) (< 2 veckor före dag 1)
• Aspartataminotransferas (AST) (serumglutamin-oxalättiksyratransaminas [SGOT]) och alaninaminotransferas (ALT) (serumglutamin-pyrodruvtransaminas [SGPT]) =< 3 x ULN ELLER =< 5 x ULN för deltagare med levermetastaser (< 2 veckor tidigare) till dag 1)
• Internationellt normaliserat förhållande (INR) eller protrombintid (PT) och aktiverad partiell tromboplastintid (aPTT) =<1,5 x ULN om inte deltagaren får antikoagulantbehandling, och då endast så länge som PT eller PTT är inom det terapeutiska området för avsedd användning av antikoagulantia (< 2 veckor före dag 1)
• Kvinnliga fertila patienter och kvinnliga partner till manliga studiepatienter måste gå med på att utöva mycket effektiva preventivmetoder under hela studien och i >= 6 månader efter den sista dosen av studieläkemedlet. Dessutom måste icke-sterila manliga patienter gå med på att utöva mycket effektiva metoder för preventivmedel och undvika spermiedonation under hela studien och i >= 6 månader efter den sista dosen av studieläkemedlet
• Från tidpunkten för den första studieläkemedelsbehandlingen till 180 dagar efter den sista studieläkemedelsbehandlingen måste manliga deltagare använda kondom när de 1) har sex med en gravid kvinna OCH 2) har sex med en kvinna i fertil ålder
• Manliga och kvinnliga deltagare måste gå med på att inte donera spermier respektive ägg från den första studieläkemedelsbehandlingen till 180 dagar efter den sista studieläkemedelsbehandlingen
• Kvinnliga deltagare måste gå med på att inte amma under studien eller i 180 dagar efter den sista dosen av studiebehandlingen
• Om tillgängligt, avtal om att tillhandahålla arkiverad tumörvävnad för utforskande biomarköranalyser
• Villighet att genomgå en ny tumörbiopsi om det bedöms som säkert och genomförbart av utredaren

Exklusions kriterier:

• Känd överkänslighet mot någon temozolomid-komponent (TMZ).
• Tidigare behandling med PARP-hämmare
• Fick kemoterapi, biologisk terapi, immunterapi eller prövningsmedel inom 3 veckor (eller =< 5 halveringstider, beroende på vilken som är kortast) före cykel 1/dag 1
• Har några olösta akuta effekter av någon tidigare behandling av grad 2 eller högre, förutom biverkningar som inte utgör en säkerhetsrisk enligt utredarens bedömning
• Hade ett större kirurgiskt ingrepp (enligt prövarens bedömning) =< 4 veckor före cykel 1/dag 1, eller förväntade behov av större kirurgiskt ingrepp under studiens gång

• Har annan diagnos av malignitet

  • Förutom kirurgiskt utskuren icke-melanom hudcancer, adekvat behandlat karcinom in situ i livmoderhalsen, lokaliserad prostatacancer behandlad med kurativ avsikt, adekvat behandlad lågstadie cancer i urinblåsan, ductal carcinom in situ behandlad kirurgiskt med kurativ avsikt, eller en malignitet diagnostiserad > 2 år sedan, utan aktuella tecken på sjukdom och ingen terapi =< 2 år före dag 1
• Försöksperson som har fått lokal strålbehandling av icke-målskador för lokal symtomkontroll inom de senaste 4 veckorna måste ha återhämtat sig från eventuella biverkningar av strålbehandling innan de registrerade symtom vid utgångsläget
• Har obehandlad leptomeningeal eller hjärnmetastas. Patient med tidigare behandlade hjärnmetastaser är berättigad om metastaserna inte har visat någon progression på hjärndatortomografi (CT) eller magnetisk resonanstomografi (MRT) under minst 4 veckor, patienten inte har några symtom på grund av hjärnmetastaserna, och patienten har varit av med kortikosteroider i >= 2 veckor
• Har en aktiv infektion som kräver systemisk behandling
• Har känt infektion med humant immunbristvirus (HIV).
• Ingen känd kronisk aktiv leversjukdom eller tecken på akut eller kronisk hepatit B-virus (HBV) eller hepatit C (HCV) infektion. Patienter med tidigare kurativ behandling av hepatit C-virus tillåts om de behandlats > 2 veckor före behandling tidigare och HCV-ribonukleinsyra (RNA) som inte går att upptäcka enligt etablerade laboratorievärden

• Har något av följande kardiovaskulära kriterier:

  • Aktuella tecken på hjärtischemi
  • Aktuell symtomatisk lungemboli
  • Akut hjärtinfarkt =< 6 månader före cykel 1/dag 1
  • Hjärtsvikt av New York Heart Association klassificering III eller IV =< 6 månader före cykel 1/dag 1
  • Grad >= 2 ventrikulär arytmi =< 6 månader före cykel 1/ dag 1
  • Cerebral vaskulär olycka (CVA) =< 6 månader före cykel 1/dag 1

• Har en aktiv inflammatorisk gastrointestinal sjukdom, kronisk diarré, känd divertikelsjukdom eller genomgått tidigare fullständig magresektion eller knäbandsoperation

  • Gastroesofageal refluxsjukdom under behandling med protonpumpshämmare är tillåten (förutsatt att ingen läkemedelsinteraktionspotential föreligger)
• Använd eller har förväntat behov av mat eller läkemedel som är kända för att vara starka eller måttliga cytokrom P450 (CYP)3A-hämmare eller starka CYP3A-inducerare =< 10 dagar (eller =< 5 halveringstider, beroende på vilket som är kortast) före dag 1
• Är gravid eller ammar (kvinnor i fertil ålder kräver ett negativt serumgraviditetstest =< 7 dagar före dag 1)
• Krav på intravenös (IV) alimentation (vid tidpunkten för randomisering)
• Känd historia av myelodysplastiskt syndrom (MDS) eller akut myeloid leukemi (AML)
• Deltagarna får inte ha fått kolonistimulerande faktorer (t.ex. granulocytkolonistimulerande faktor, granulocytmakrofagkolonistimulerande faktor eller rekombinant erytropoietin) inom 4 veckor innan protokollbehandlingen påbörjades