Pamiparib og Temozolomid for behandling av arvelig leiomyomatose og nyrecellekreft

Inklusjonskriterier:

• Subjektet har frivillig sagt ja til å delta ved å signere et informert samtykke
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus på =< 1
• Evne til å svelge hele kapsler
• Histologisk bekreftet metastatisk eller ikke-opererbart nyrecellekarsinom med morfologiske trekk i samsvar med arvelig leiomyomatose og nyrecellekreft (HLRCC). Dette kan inkludere svulster med overlappende morfologi tidligere kalt papillær, tubulocystisk, tubulopapillær, samlekanal eller uklassifisert så lenge som i HLRCC-spekteret
• Tilstedeværelsen av en dokumentert endring av kimlinjefumarathydratase (FH) (mutasjon eller delesjon). Dette inkluderer patogene eller sannsynlige patogene endringer, men kan også inkludere varianter av ukjent betydning (VUS) hos pasienter med sterk personlig eller familiehistorie der klinikeren stiller en antatt klinisk diagnose
• Progresjon på 1 eller flere linjer med systemisk terapi for metastatisk sykdom. Neo/adjuvant terapi i fravær av dokumentert fjernsykdom teller ikke som en terapilinje
• Ingen kjent intoleranse for studiemedisiner eller hjelpestoffer, og i stand til å overholde studiekravene
• Absolutt nøytrofiltall (ANC) >= 1500 /mikroliter (mcL) (< 2 uker før dag 1)
• Blodplater >= 100 000 / mcL (< 2 uker før dag 1)
• Hemoglobin >= 10 g/dL eller >= 6,2 mmol/L uten transfusjon eller erytropoietin (EPO)-avhengighet (innen 2 uker etter første dose)

• Serumkreatinin =< 1,5 x øvre normalgrense (ULN) ELLER målt eller beregnet kreatinin (glomerulær filtrasjonshastighet [GFR] kan også brukes i stedet for kreatinin eller kreatininclearance [CrCl]) >= 40 ml/min for deltakere med kreatinin nivåer > 1,5 x institusjonell ULN (< 2 uker før dag 1)

  • Kreatininclearance bør beregnes ved å bruke standard Cockcroft og Gault-ligningen
• Totalt serumbilirubin =< 1,5 x ULN (totalt bilirubin må være < 4 x ULN for pasient med Gilberts syndrom) (< 2 uker før dag 1)
• Aspartataminotransferase (AST) (serumglutamisk oksaloeddiksyretransaminase [SGOT]) og alaninaminotransferase (ALT) (serumglutamisk pyruvic transaminase [SGPT]) =< 3 x ULN ELLER =< 5 x ULN for deltakere med levermetastaser (< 2 uker tidligere) til dag 1)
• Internasjonalt normalisert forhold (INR) eller protrombintid (PT), og aktivert partiell tromboplastintid (aPTT) =<1,5 x ULN med mindre deltakeren får antikoagulantbehandling, og da bare så lenge PT eller PTT er innenfor terapeutisk område for tiltenkt bruk av antikoagulantia (< 2 uker før dag 1)
• Kvinnelige pasienter i fertil alder og kvinnelige partnere til mannlige studiepasienter må samtykke i å praktisere svært effektive prevensjonsmetoder i løpet av studien og i >= 6 måneder etter siste dose av studiemedikamentet. I tillegg må ikke-sterile mannlige pasienter godta å praktisere svært effektive prevensjonsmetoder og unngå sæddonasjon i løpet av studien og i >= 6 måneder etter siste dose av studiemedikamentet
• Fra tidspunktet for den første studiemedikamentelle behandlingen til 180 dager etter den siste studiemedikamentelle behandlingen, må mannlige deltakere bruke kondom når de 1) har sex med en gravid kvinne OG 2) har sex med en kvinne i fertil alder
• Mannlige og kvinnelige deltakere må samtykke i å ikke donere henholdsvis sæd eller egg fra den første studiemedikamentelle behandlingen til 180 dager etter den siste studiemedikamentelle behandlingen
• Kvinnelige deltakere må godta å ikke amme under studien eller i 180 dager etter siste dose av studiebehandlingen
• Hvis tilgjengelig, avtale om å gi arkivert tumorvev for utforskende biomarkøranalyser
• Vilje til å gjennomgå en ny svulstbiopsi hvis etterforskeren anser det som trygt og mulig

Ekskluderingskriterier:

• Kjent overfølsomhet overfor en hvilken som helst temozolomid-komponent (TMZ).
• Tidligere behandling med PARP-hemmer
• Fikk kjemoterapi, biologisk terapi, immunterapi eller undersøkelsesmiddel innen 3 uker (eller =< 5 halveringstider, avhengig av hva som er kortest) før syklus 1/dag 1
• Har uavklarte akutte effekter av tidligere terapi av grad 2 eller høyere, bortsett fra bivirkninger som ikke utgjør en sikkerhetsrisiko etter utforskerens vurdering
• Hadde en større kirurgisk prosedyre (etter etterforskers skjønn) =< 4 uker før syklus 1/dag 1, eller forventet behov for større kirurgisk prosedyre i løpet av studien

• Har annen malignitetsdiagnose

  • Bortsett fra kirurgisk utskåret ikke-melanom hudkreft, adekvat behandlet karsinom in situ av livmorhalsen, lokalisert prostatakreft behandlet med kurativ hensikt, adekvat behandlet lavtrinns blærekreft, duktalt karsinom in situ behandlet kirurgisk med kurativ hensikt, eller en malignitet diagnostisert > 2 år siden, uten nåværende tegn på sykdom og ingen terapi =< 2 år før dag 1
• Person som har mottatt lokal strålebehandling av ikke-mållesjoner for lokal symptomkontroll i løpet av de siste 4 ukene, må ha kommet seg etter eventuelle bivirkninger av strålebehandling før de registrerer grunnlinjesymptomer
• Har ubehandlet leptomeningeal eller hjernemetastaser. Person med tidligere behandlede hjernemetastaser er kvalifisert dersom metastasene ikke har vist noen progresjon på hjernecomputertomografi (CT) eller magnetisk resonanstomografi (MRI) over minst 4 uker, pasienten ikke har symptomer på grunn av hjernemetastasene, og forsøkspersonen har vært uten kortikosteroider i >= 2 uker
• Har aktiv infeksjon som krever systemisk behandling
• Har kjent infeksjon med humant immunsviktvirus (HIV).
• Ingen kjent kronisk aktiv leversykdom eller tegn på akutt eller kronisk hepatitt B-virus (HBV) eller hepatitt C (HCV) infeksjon. Pasienter med tidligere kurativ behandling av hepatitt C-virus er tillatt hvis de er behandlet > 2 uker før behandling tidligere og HCV-ribonukleinsyre (RNA) ikke kan påvises av etablerte laboratorieverdier

• Har noen av følgende kardiovaskulære kriterier:

  • Nåværende bevis på hjerteiskemi
  • Aktuell symptomatisk lungeemboli
  • Akutt hjerteinfarkt =< 6 måneder før syklus 1/dag 1
  • Hjertesvikt av New York Heart Association klassifisering III eller IV =< 6 måneder før syklus 1/dag 1
  • Grad >= 2 ventrikulær arytmi =< 6 måneder før syklus 1/ dag 1
  • Cerebral vaskulær ulykke (CVA) =< 6 måneder før syklus 1/dag 1

• Har en aktiv inflammatorisk gastrointestinal sykdom, kronisk diaré, kjent divertikkelsykdom eller har tidligere hatt fullstendig gastrisk reseksjon eller lapbåndoperasjon

  • Gastroøsofageal reflukssykdom under behandling med protonpumpehemmere er tillatt (forutsatt at ingen medikamentinteraksjonspotensial)
• Bruk eller har forventet behov for mat eller legemidler kjent for å være sterke eller moderate cytokrom P450 (CYP)3A-hemmere eller sterke CYP3A-induktorer =< 10 dager (eller =< 5 halveringstider, avhengig av hva som er kortest) før dag 1
• Er gravid eller ammer (kvinner i fertil alder krever en negativ serumgraviditetstest =< 7 dager før dag 1)
• Krav til intravenøs (IV) næring (på tidspunktet for randomisering)
• Kjent historie med myelodysplastisk syndrom (MDS) eller akutt myeloid leukemi (AML)
• Deltakerne må ikke ha mottatt kolonistimulerende faktorer (f.eks. granulocyttkolonistimulerende faktor, granulocyttmakrofagkolonistimulerende faktor eller rekombinant erytropoietin) innen 4 uker før oppstart av protokollbehandling