Pamiparib e Temozolomide per il trattamento della leiomiomatosi ereditaria e del carcinoma renale

Criterio di inclusione:

• Il soggetto ha accettato volontariamente di partecipare firmando un consenso informato
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 1
• Capacità di deglutire capsule intere
• Carcinoma a cellule renali metastatico o non resecabile confermato istologicamente con caratteristiche morfologiche coerenti con leiomiomatosi ereditaria e carcinoma a cellule renali (HLRCC). Ciò può includere tumori con morfologia sovrapposta precedentemente chiamati papillari, tubulocistici, tubulopapillari, dotti collettori o non classificati purché nello spettro HLRCC
• La presenza di un'alterazione documentata della fumarato idratasi (FH) della linea germinale (mutazione o delezione). Ciò include alterazioni patogene o probabilmente patogene, ma può anche includere varianti di significato sconosciuto (VUS) in pazienti con una forte storia personale o familiare in cui il medico fa una presunta diagnosi clinica
• Progressione su 1 o più linee di terapie sistemiche per la malattia metastatica. La terapia neo/adiuvante in assenza di malattia a distanza documentata non conta come linea di terapia
• Nessuna intolleranza nota ai farmaci o agli eccipienti dello studio e in grado di soddisfare i requisiti dello studio
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >= 1.500 /microlitro (mcL) (< 2 settimane prima del giorno 1)
• Piastrine >= 100.000 / mcL (< 2 settimane prima del giorno 1)
• Emoglobina >= 10 g/dL o >= 6,2 mmol/L senza trasfusione o dipendenza da eritropoietina (EPO) (entro 2 settimane dalla prima dose)

• Creatinina sierica = < 1,5 x limite superiore della norma (ULN) OPPURE creatinina misurata o calcolata (la velocità di filtrazione glomerulare [GFR] può essere utilizzata anche al posto della creatinina o della clearance della creatinina [CrCl]) >= 40 mL/min per i partecipanti con creatinina livelli > 1,5 x ULN istituzionale (< 2 settimane prima del giorno 1)

  • La clearance della creatinina deve essere calcolata utilizzando l'equazione standard di Cockcroft e Gault
• Bilirubina sierica totale = < 1,5 x ULN (la bilirubina totale deve essere < 4 x ULN per i soggetti con sindrome di Gilbert) (< 2 settimane prima del giorno 1)
• Aspartato aminotransferasi (AST) (siero glutammico ossalacetico transaminasi [SGOT]) e alanina aminotransferasi (ALT) (siero glutammico piruvico transaminasi [SGPT]) = < 3 x ULN O = < 5 x ULN per i partecipanti con metastasi epatiche (< 2 settimane prima al giorno 1)
• Rapporto internazionale normalizzato (INR) o tempo di protrombina (PT) e tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) =<1,5 x ULN a meno che il partecipante non stia ricevendo una terapia anticoagulante, e solo finché PT o PTT rientrano nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto di anticoagulanti (< 2 settimane prima del giorno 1)
• Le pazienti di sesso femminile in età fertile e le partner di sesso maschile dei pazienti dello studio devono accettare di praticare metodi altamente efficaci di controllo delle nascite per la durata dello studio e per >= 6 mesi dopo l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio. Inoltre, i pazienti maschi non sterili devono accettare di praticare metodi di controllo delle nascite altamente efficaci ed evitare la donazione di sperma per la durata dello studio e per >= 6 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio
• Dal momento del primo trattamento con il farmaco in studio fino a 180 giorni dopo l'ultimo trattamento con il farmaco in studio, i partecipanti di sesso maschile devono usare il preservativo quando 1) fanno sesso con una donna incinta E 2) fanno sesso con una donna in età fertile
• I partecipanti di sesso maschile e femminile devono accettare di non donare sperma o ovuli, rispettivamente, dal primo trattamento con il farmaco in studio fino a 180 giorni dopo l'ultimo trattamento con il farmaco in studio
• Le partecipanti di sesso femminile devono accettare di non allattare al seno durante lo studio o per 180 giorni dopo l'ultima dose del trattamento in studio
• Se disponibile, accordo per fornire tessuto tumorale d'archivio per analisi esplorative di biomarcatori
• Disponibilità a sottoporsi a una nuova biopsia del tumore se ritenuto sicuro e fattibile dall'investigatore

Criteri di esclusione:

• Ipersensibilità nota a qualsiasi componente della temozolomide (TMZ).
• Precedente trattamento con un inibitore di PARP
• Chemioterapia, terapia biologica, immunoterapia o agenti sperimentali ricevuti entro 3 settimane (o = < 5 emivite, a seconda di quale sia più breve) prima del ciclo 1/giorno 1
• Avere effetti acuti irrisolti di qualsiasi precedente terapia di grado 2 o superiore, ad eccezione degli eventi avversi che non costituiscono un rischio per la sicurezza secondo il giudizio dello sperimentatore
• Ha avuto una procedura chirurgica maggiore (a discrezione dello sperimentatore) =<4 settimane prima del ciclo 1/giorno 1, o anticipazione della necessità di una procedura chirurgica maggiore durante il corso dello studio

• Avere altra diagnosi di malignità

  • Ad eccezione del carcinoma cutaneo non melanoma asportato chirurgicamente, del carcinoma in situ della cervice adeguatamente trattato, del carcinoma prostatico localizzato trattato con intento curativo, del carcinoma della vescica a basso stadio adeguatamente trattato, del carcinoma duttale in situ trattato chirurgicamente con intento curativo o di un tumore maligno diagnosticato > 2 anni fa, senza evidenza attuale di malattia e nessuna terapia = < 2 anni prima del giorno 1
• Il soggetto che ha ricevuto radioterapia locale di lesioni non bersaglio per il controllo locale dei sintomi nelle ultime 4 settimane deve essersi ripreso da qualsiasi effetto avverso della radioterapia prima di registrare i sintomi al basale
• Avere metastasi leptomeningee o cerebrali non trattate. Il soggetto con metastasi cerebrali precedentemente trattate è idoneo se le metastasi non hanno mostrato progressione alla tomografia computerizzata cerebrale (TC) o alla risonanza magnetica (MRI) per almeno 4 settimane, il soggetto non ha sintomi dovuti alle metastasi cerebrali e il soggetto ha stato senza corticosteroidi per >= 2 settimane
• Avere un'infezione attiva che richiede un trattamento sistemico
• Hanno conosciuto l'infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV).
• Nessuna malattia epatica attiva cronica nota o evidenza di infezione acuta o cronica da virus dell'epatite B (HBV) o da epatite C (HCV). I pazienti con precedente trattamento curativo del virus dell'epatite C sono ammessi se trattati > 2 settimane prima del trattamento in precedenza e acido ribonucleico (RNA) dell'HCV non rilevabile dai valori di laboratorio stabiliti

• Avere uno dei seguenti criteri cardiovascolari:

  • Prove attuali di ischemia cardiaca
  • Embolia polmonare sintomatica in corso
  • Infarto miocardico acuto =< 6 mesi prima del ciclo 1/giorno 1
  • Insufficienza cardiaca di classificazione III o IV della New York Heart Association = < 6 mesi prima del ciclo 1/giorno 1
  • Aritmia ventricolare di grado >= 2 = < 6 mesi prima del ciclo 1/giorno 1
  • Accidente vascolare cerebrale (CVA) =< 6 mesi prima del ciclo 1/ giorno 1

• Avere una malattia gastrointestinale infiammatoria attiva, diarrea cronica, malattia diverticolare nota o precedente resezione gastrica completa o chirurgia addominale

  • È consentita la malattia da reflusso gastroesofageo in trattamento con inibitori della pompa protonica (presupponendo che non vi siano potenziali interazioni farmacologiche)
• Uso o necessità anticipata di cibo o farmaci noti per essere forti o moderati inibitori del citocromo P450 (CYP)3A o forti induttori del CYP3A =< 10 giorni (o =< 5 emivite, a seconda di quale sia più breve) prima del giorno 1
• Sono in gravidanza o in allattamento (le donne in età fertile richiedono un test di gravidanza su siero negativo = < 7 giorni prima del giorno 1)
• Necessità di alimentazione endovenosa (IV) (al momento della randomizzazione)
• Storia nota di sindrome mielodisplastica (MDS) o leucemia mieloide acuta (AML)
• I partecipanti non devono aver ricevuto fattori stimolanti le colonie (ad esempio, fattore stimolante le colonie di granulociti, fattore stimolante le colonie di granulociti macrofagi o eritropoietina ricombinante) nelle 4 settimane precedenti l'inizio della terapia del protocollo