Памипариб и темозоломид для лечения наследственного лейомиоматоза и почечно-клеточного рака

Критерии включения:

• Субъект добровольно согласился участвовать, подписав информированное согласие
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) = < 1
• Возможность проглатывать целые капсулы
• Гистологически подтвержденный метастатический или неоперабельный почечно-клеточный рак с морфологическими признаками, соответствующими наследственному лейомиоматозу и почечно-клеточному раку (HLRCC). Это могут быть опухоли с перекрывающейся морфологией, которые ранее назывались папиллярными, тубуло-кистозными, тубулопапиллярными, собирающими трубочками или неклассифицированными, пока они находятся в спектре HLRCC.
• Наличие задокументированного изменения фумаратгидратазы (FH) зародышевой линии (мутация или делеция). Это включает патогенные или вероятно патогенные изменения, но может также включать варианты неизвестного значения (VUS) у пациентов с тяжелым личным или семейным анамнезом, когда клиницист ставит предполагаемый клинический диагноз.
• Прогрессирование 1 или более линий системной терапии метастатического заболевания. Нео/адъювантная терапия при отсутствии подтвержденного отдаленного заболевания не считается линией терапии.
• Отсутствие известной непереносимости исследуемых препаратов или вспомогательных веществ и возможность соблюдения требований исследования
• Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) >= 1500/микролитр (мкл) (< 2 недель до 1-го дня)
• Тромбоциты >= 100 000/мкл (< 2 недель до 1-го дня)
• Гемоглобин >= 10 г/дл или >= 6,2 ммоль/л без трансфузии или зависимости от эритропоэтина (ЭПО) (в течение 2 недель после первой дозы)

• Креатинин сыворотки = < 1,5 x верхний предел нормы (ВГН) ИЛИ измеренный или рассчитанный креатинин (скорость клубочковой фильтрации [СКФ] также может использоваться вместо креатинина или клиренса креатинина [CrCl]) >= 40 мл/мин для участников с креатинином уровни > 1,5 x ВГН учреждения (< 2 недель до дня 1)

  • Клиренс креатинина следует рассчитывать по стандартной формуле Кокрофта-Голта.
• Общий билирубин сыворотки = < 1,5 x ВГН (общий билирубин должен быть < 4 x ВГН для субъекта с синдромом Жильбера) (< 2 недель до дня 1)
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) (сывороточная глутаминовая щавелевоуксусная трансаминаза [SGOT]) и аланинаминотрансфераза (АЛТ) (сывороточная глутаминовая пировиноградная трансаминаза [SGPT]) = < 3 x ULN ИЛИ = < 5 x ULN для участников с метастазами в печень (< 2 недель до к 1 дню)
• Международное нормализованное отношение (МНО) или протромбиновое время (ПВ) и активированное частичное тромбопластиновое время (аЧТВ) = <1,5 x ВГН, если участник не получает антикоагулянтную терапию, и только до тех пор, пока ПВ или ЧТВ находится в пределах терапевтического диапазона предполагаемого использования антикоагулянты (< 2 недель до дня 1)
• Женщины-пациенты детородного возраста и женщины-партнеры пациентов-мужчин должны дать согласие на использование высокоэффективных методов контроля над рождаемостью на протяжении всего исследования и в течение >= 6 месяцев после приема последней дозы исследуемого препарата. Кроме того, нестерильные пациенты мужского пола должны согласиться практиковать высокоэффективные методы контроля над рождаемостью и избегать донорства спермы на время исследования и в течение >= 6 месяцев после последней дозы исследуемого препарата.
• Со времени первого лечения исследуемым препаратом и в течение 180 дней после последнего лечения исследуемым препаратом участники мужского пола должны использовать презерватив, когда 1) занимаются сексом с беременной женщиной И 2) занимаются сексом с женщиной детородного возраста.
• Участники мужского и женского пола должны согласиться не сдавать сперму или яйцеклетку, соответственно, с момента первого лечения исследуемым препаратом до 180 дней после последнего лечения исследуемым препаратом.
• Участники женского пола должны согласиться не кормить грудью во время исследования или в течение 180 дней после последней дозы исследуемого препарата.
• Если возможно, согласие на предоставление архивной опухолевой ткани для исследовательского анализа биомаркеров.
• Готовность пройти биопсию свежей опухоли, если исследователь сочтет ее безопасной и осуществимой.

Критерий исключения:

• Известная гиперчувствительность к любому компоненту темозоломида (ТМЗ)
• Предварительное лечение ингибитором PARP
• Получал химиотерапию, биологическую терапию, иммунотерапию или исследуемый агент в течение 3 недель (или = < 5 периодов полувыведения, в зависимости от того, что короче) до цикла 1/день 1
• Иметь какие-либо неразрешенные острые эффекты любой предшествующей терапии степени 2 или выше, за исключением НЯ, не представляющих риска для безопасности по мнению исследователя.
• Было проведено серьезное хирургическое вмешательство (по усмотрению исследователя) = < 4 недель до цикла 1/день 1 или ожидание необходимости в серьезном хирургическом вмешательстве в ходе исследования.

• Наличие другого диагноза злокачественного новообразования

  • За исключением хирургически удаленного немеланомного рака кожи, адекватно пролеченной карциномы in situ шейки матки, локализованного рака предстательной железы, пролеченного с лечебной целью, адекватно вылеченного рака мочевого пузыря на низкой стадии, протоковой карциномы in situ, пролеченной хирургическим путем с лечебной целью, или диагностированной злокачественной опухоли > 2 года назад, без текущих признаков заболевания и без лечения = < 2 лет до 1-го дня
• Субъект, который получил локальную лучевую терапию нецелевых поражений для локального контроля симптомов в течение последних 4 недель, должен оправиться от любых побочных эффектов лучевой терапии, прежде чем регистрировать исходные симптомы.
• Имеют нелеченные лептоменингеальные метастазы или метастазы в головной мозг. Субъект с метастазами в головной мозг, ранее получавший лечение, подходит, если метастазы не показали прогрессирования на компьютерной томографии (КТ) или магнитно-резонансной томографии (МРТ) головного мозга в течение как минимум 4 недель, у субъекта нет симптомов, связанных с метастазами в головной мозг, и у субъекта не принимал кортикостероиды >= 2 недель
• Наличие активной инфекции, требующей системного лечения
• Имеют известное инфицирование вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ)
• Нет известных хронических активных заболеваний печени или признаков острой или хронической инфекции, вызванной вирусом гепатита В (ВГВ) или гепатитом С (ВГС). Пациенты с предшествующим излечивающим лечением вируса гепатита С допускаются, если лечение проводилось более чем за 2 недели до предшествующего лечения и рибонуклеиновая кислота (РНК) ВГС не определяется установленными лабораторными показателями.

• Наличие любого из следующих сердечно-сосудистых критериев:

  • Текущие признаки ишемии сердца
  • Текущая симптоматическая легочная эмболия
  • Острый инфаркт миокарда =< 6 месяцев до цикла 1/ день 1
  • Сердечная недостаточность по классификации III или IV Нью-Йоркской кардиологической ассоциации = < 6 месяцев до цикла 1/ день 1
  • Желудочковая аритмия >= 2 степени = < 6 месяцев до цикла 1/ день 1
  • Церебральный сосудистый инцидент (ЦВС) = < 6 месяцев до цикла 1/ день 1

• Имеют активное воспалительное заболевание желудочно-кишечного тракта, хроническую диарею, известное дивертикулярное заболевание или ранее перенесли полную резекцию желудка или операцию по перевязке желудка.

  • Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь при лечении ингибиторами протонной помпы разрешена (при условии отсутствия потенциального взаимодействия с лекарственными средствами)
• Употребление или предполагаемая потребность в пище или лекарствах, которые, как известно, являются сильными или умеренными ингибиторами цитохрома P450 (CYP)3A или сильными индукторами CYP3A = < 10 дней (или = < 5 периодов полувыведения, в зависимости от того, что короче) до дня 1
• Беременность или кормление грудью (женщинам детородного возраста требуется отрицательный сывороточный тест на беременность = < 7 дней до дня 1)
• Необходимость внутривенного (IV) питания (на момент рандомизации)
• Известный анамнез миелодиспластического синдрома (МДС) или острого миелоидного лейкоза (ОМЛ)
• Участники не должны получать колониестимулирующие факторы (например, гранулоцитарный колониестимулирующий фактор, гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор или рекомбинантный эритропоэтин) в течение 4 недель до начала протокольной терапии.