Pamiparib og Temozolomid til behandling af arvelig leiomyomatose og nyrecellekræft

Inklusionskriterier:

• Forsøgspersonen har frivilligt sagt ja til at deltage ved at underskrive et informeret samtykke
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på =< 1
• Evne til at sluge hele kapsler
• Histologisk bekræftet metastatisk eller uoperabelt nyrecellecarcinom med morfologiske træk, der stemmer overens med arvelig leiomyomatose og nyrecellekræft (HLRCC). Dette kan omfatte tumorer med overlappende morfologi, tidligere kaldet papillær, tubulocystisk, tubulopapillær, opsamlingskanal eller uklassificeret så længe som i HLRCC-spektret
• Tilstedeværelsen af ​​en dokumenteret kimlinjefumarathydratase (FH) ændring (mutation eller deletion). Dette inkluderer patogene eller sandsynlige patogene ændringer, men kan også omfatte varianter af ukendt betydning (VUS) hos patienter med stærk personlig eller familiehistorie, hvor klinikeren stiller en formodet klinisk diagnose
• Progression på 1 eller flere linjer af systemiske terapier for metastatisk sygdom. Neo/adjuverende terapi i fravær af dokumenteret fjernsygdom tæller ikke som en terapilinje
• Ingen kendt intolerance over for undersøgelseslægemidler eller hjælpestoffer og i stand til at overholde undersøgelseskravene
• Absolut neutrofiltal (ANC) >= 1.500/mikroliter (mcL) (< 2 uger før dag 1)
• Blodplader >= 100.000 / mcL (< 2 uger før dag 1)
• Hæmoglobin >= 10 g/dL eller >= 6,2 mmol/L uden transfusion eller erythropoietin (EPO) afhængighed (inden for 2 uger efter første dosis)

• Serumkreatinin =< 1,5 x øvre normalgrænse (ULN) ELLER målt eller beregnet kreatinin (glomerulær filtrationshastighed [GFR] kan også bruges i stedet for kreatinin eller kreatininclearance [CrCl]) >= 40 ml/min for deltagere med kreatinin niveauer > 1,5 x institutionel ULN (< 2 uger før dag 1)

  • Kreatininclearance skal beregnes ved hjælp af standard Cockcroft- og Gault-ligningen
• Total serumbilirubin =< 1,5 x ULN (total bilirubin skal være < 4 x ULN for forsøgsperson med Gilberts syndrom) (< 2 uger før dag 1)
• Aspartataminotransferase (AST) (serumglutamin-oxaloeddikesyretransaminase [SGOT]) og alaninaminotransferase (ALT) (serumglutamisk pyrodruevintransaminase [SGPT]) =< 3 x ULN ELLER =< 5 x ULN for deltagere med levermetastaser (< 2 uger tidligere) til dag 1)
• International normaliseret ratio (INR) eller protrombintid (PT) og aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT) =<1,5 x ULN, medmindre deltageren får antikoagulantbehandling, og da kun så længe PT eller PTT er inden for det terapeutiske område af den tilsigtede brug af antikoagulantia (< 2 uger før dag 1)
• Kvindelige patienter i den fødedygtige alder og kvindelige partnere til mandlige undersøgelsespatienter skal acceptere at praktisere yderst effektive præventionsmetoder i hele undersøgelsens varighed og i >= 6 måneder efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet. Derudover skal ikke-sterile mandlige patienter acceptere at praktisere yderst effektive præventionsmetoder og undgå sæddonation i hele undersøgelsens varighed og i >= 6 måneder efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet
• Fra tidspunktet for den første lægemiddelbehandling af undersøgelsen og frem til 180 dage efter den sidste lægemiddelbehandling i undersøgelsen, skal mandlige deltagere bruge kondom, når de 1) har sex med en gravid kvinde OG 2) har sex med en kvinde i den fødedygtige alder.
• Mandlige og kvindelige deltagere skal indvillige i ikke at donere henholdsvis sæd eller æg fra den første undersøgelses-lægemiddelbehandling til 180 dage efter den sidste undersøgelseslægemiddelbehandling
• Kvindelige deltagere skal acceptere ikke at amme under undersøgelsen eller i 180 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen
• Hvis det er tilgængeligt, aftale om at levere arkivtumorvæv til eksplorative biomarkøranalyser
• Vilje til at gennemgå en frisk tumorbiopsi, hvis det vurderes sikkert og muligt af investigator

Ekskluderingskriterier:

• Kendt overfølsomhed over for enhver temozolomid-komponent (TMZ).
• Forudgående behandling med en PARP-hæmmer
• Modtog kemoterapi, biologisk terapi, immunterapi eller forsøgsmiddel inden for 3 uger (eller =< 5 halveringstider, alt efter hvad der er kortest) før cyklus 1/dag 1
• Har uafklarede akutte virkninger af en tidligere behandling af grad 2 eller højere, bortset fra AE'er, der ikke udgør en sikkerhedsrisiko efter investigatorens vurdering
• Havde et større kirurgisk indgreb (efter investigators skøn) =< 4 uger før cyklus 1/dag 1, eller forventning om behov for større kirurgisk indgreb i løbet af undersøgelsen

• Har anden diagnose af malignitet

  • Bortset fra kirurgisk udskåret non-melanom hudkræft, tilstrækkeligt behandlet carcinom in situ af livmoderhalsen, lokaliseret prostatacancer behandlet med kurativ hensigt, tilstrækkeligt behandlet lavt stadie blærekræft, duktalt carcinom in situ behandlet kirurgisk med kurativ hensigt eller en malignitet diagnosticeret > 2 år siden, uden aktuelt tegn på sygdom og ingen behandling =< 2 år før dag 1
• Forsøgsperson, der har modtaget lokal strålebehandling af ikke-mållæsioner til lokal symptomkontrol inden for de sidste 4 uger, skal være kommet sig over eventuelle bivirkninger af strålebehandling, før de registrerer baseline-symptomer
• Har ubehandlet leptomeningeal eller hjernemetastaser. Person med tidligere behandlede hjernemetastaser er berettiget, hvis metastaserne ikke har vist nogen progression på hjernecomputertomografi (CT) eller magnetisk resonansbilleddannelse (MRI) over mindst 4 uger, forsøgspersonen ikke har symptomer på grund af hjernemetastaserne, og forsøgspersonen har været ude af kortikosteroider i >= 2 uger
• Har aktiv infektion, der kræver systemisk behandling
• Har kendt human immundefekt virus (HIV) infektion
• Ingen kendt kronisk aktiv leversygdom eller tegn på akut eller kronisk hepatitis B virus (HBV) eller hepatitis C (HCV) infektion. Patienter med forudgående helbredende behandling af hepatitis C-virus er tilladt, hvis de er behandlet > 2 uger før behandling tidligere, og HCV-ribonukleinsyre (RNA), der ikke kan påvises af etablerede laboratorieværdier

• Har et af følgende kardiovaskulære kriterier:

  • Aktuelt tegn på hjerteiskæmi
  • Aktuel symptomatisk lungeemboli
  • Akut myokardieinfarkt =< 6 måneder før cyklus 1/dag 1
  • Hjertesvigt af New York Heart Association klassifikation III eller IV =< 6 måneder før cyklus 1/dag 1
  • Grad >= 2 ventrikulær arytmi =< 6 måneder før cyklus 1/ dag 1
  • Cerebral vaskulær ulykke (CVA) =< 6 måneder før cyklus 1/dag 1

• Har en aktiv inflammatorisk mave-tarmsygdom, kronisk diarré, kendt divertikulær sygdom eller har tidligere haft fuldstændig gastrisk resektion eller lapbåndsoperation

  • Gastroøsofageal reflukssygdom under behandling med protonpumpehæmmere er tilladt (forudsat at der ikke er potentiale for lægemiddelinteraktion)
• Brug eller har forventet behov for mad eller lægemidler kendt for at være stærke eller moderate cytochrom P450 (CYP)3A-hæmmere eller stærke CYP3A-inducere =< 10 dage (eller =< 5 halveringstider, alt efter hvad der er kortest) før dag 1
• Er gravid eller ammer (kvinder i den fødedygtige alder kræver en negativ serumgraviditetstest =< 7 dage før dag 1)
• Krav til intravenøs (IV) alimentation (på tidspunktet for randomisering)
• Kendt historie med myelodysplastisk syndrom (MDS) eller akut myeloid leukæmi (AML)
• Deltagerne må ikke have modtaget kolonistimulerende faktorer (f.eks. granulocytkolonistimulerende faktor, granulocytmakrofagkolonistimulerende faktor eller rekombinant erythropoietin) inden for 4 uger før påbegyndelse af protokolbehandling