Sentinel™ PCC4 -määrityksen arviointi eturauhassyövän diagnosoimiseksi, ennusteeksi ja seurannaksi Puerto Ricossa

Sentinel™ PCC4 Assay on uusi molekyyliluokitustekniikka, joka tarjoaa arvion edenneen taudin riskistä 442 pienen ei-koodaavan RNA:n kohortin ilmentymisen perusteella.

Tutkimuksen alussa miR Scientific ajoittaa puhelinkonferenssin kaikkien osallistuvien lääkäreiden kanssa Puerto Ricossa (San Juan Bautista Hospital) hahmotellakseen tutkimusta, testin perusteita ja selittääkseen tämän Sentinel™ PCC4 -testin välisiä eroja. sekä eturauhassyövän riskinarvioinnissa yleisesti käytetyt laskimet (CAPRA- ja/tai D'Amico-riskilaskurit ja muut riskinarviointimenetelmät, joita uroonkologit käyttävät rutiininomaisesti).

Kun kliiniset tiedot (katso CRF-lomake) ja Sentinel™-tulos on koottu jokaisesta ensimmäisestä 50 potilaasta, jotka täyttävät sisällyttäminen/poissulkemiskriteerit, CSO ja/tai miR Scientificin lääketieteellinen johtaja johtaa yhtä tai useampaa puhelinkonferenssia. osallistuvat lääkärit vertailemaan Sentinel™ PCC4 Assayn ja CAPRA:n ja muiden riskinarviointilaskinten tuloksia, keskustelemaan testien suhteellisista vahvuuksista ja heikkouksista ja vastaamaan kaikkiin kysymyksiin, jotka koskevat Sentinel™ Assayn suorituskykyä ja epäjohdonmukaisuuksia (jos sellaisia ​​on) testitulokset. On tärkeää huomata, että vaikka kliiniset tiedot ja Sentinel Score liittyvät tiettyihin viivakoodeihin, nämä tiedot ovat täysin anonymisoituja, eikä niitä voida yhdistää tiettyihin potilaisiin. PHI-luottamuksellisuuden säilyttämisen lisäksi tämä varmistaa myös sen, että Sentinel™ PCC4 Score -arvoon liittyvät tiedot eivät vaikuta näiden potilaiden nykyiseen hoitotasoon.

Jokaisen istunnon lopussa osallistuvat lääkärit täyttävät kyselyn, jonka tarkoituksena on arvioida koulutuksen laatua ja testitulokseen liittyvää tietoa (katso liite 1). Tämä prosessi toistetaan jokaista 50 uutta potilasta kohden ensimmäisten 200 potilaan kohdalla ja sitten uudelleen, kun 350 potilaan tiedot ovat saatavilla. Tutkimuksen päätyttyä esitellään myös 500 potilaskohortin täydellisen tietojoukon analyysi ja lopullinen kyselylomake.

MiR Sentinel™ PCC4 -testin tehokkuuden vahvistamiseksi eturauhassyöpää sairastavien potilaiden tunnistamiseksi miehillä, joilla on eturauhassyöpää epäilty, joille tehdään ydinneulabiopsia, miR Sentinel™ PCC4 tuottaa alhaisen, keskitason ja korkean riskin. eturauhassyöpää (histopatologinen luokka 1, 2 tai 3-5) verrataan CAPRA-pisteiden tuloksiin. Herkkyys, spesifisyys, positiiviset ja negatiiviset ennustavat arvot (PPV, NPV) määritetään.

Tämä kliininen hyödyllisyystutkimus on havainnollinen validointitutkimus. Potilaat, jotka epäilevät eturauhassyöpää ja täyttävät alla luetellut sisällyttäminen/poissulkemiskriteerit, otetaan mukaan virtsanäytettä varten toimistokäynnin aikana ennen ydinneulabiopsiaa. Osallistuvien keskusten patologit ryhmittelevät patologisen asteen ryhmäjärjestelmän, joka sisältää kunkin biopsian tulokset, joko syöpää ei ole, CAPRA-riski on pieni, keskitaso tai korkea.

miR Sentinel™ PCC4 Assay -testin suorituskyky luokittelee tulevan potilaan sairaustilan joko eturauhassyöpään tai ei eturauhassyöpään ja eturauhassyöpäpotilailla matalariskiseksi (nimellisesti Grade Group 1), keskiriskin eturauhassyöpä ( nimellisesti Grade Group 2) tai korkean riskin eturauhassyöpä (nimellisesti Grade Group 3-5). Testiraportit toimitetaan konsultoiville urologeille, joilla on myös kliininen raportti, joka liittyy ilmoittautuneisiin koehenkilöihin.

Ydinneulabiopsioiden ja Sentinel™ PCC4 Assayn väliset erot ovat hyvin dokumentoituja julkaisussa Wang et ai. (2020), katso alla oleva taulukko. Tutkimuksen alussa urologeille tiedotetaan Sentinel™ PCC4 Assayn tulkinnasta, ja myöhemmin heitä pyydetään vertaamaan ja vertailemaan Sentinel™ PCC4:n ja SOC:n (PSA +/- DRE ja/tai) antamia tietoja. patologiaraportti) käyttäen validoitua kyselylomaketta (katso liitteenä oleva instrumenttiliite 1). Jotta varmistetaan, että hankkeeseen liittyvät urologit ymmärtävät Sentinel™ PCC4 -alustan, vertailevat tulokset tarkistetaan, kun ensimmäiset 50 potilasta on kertynyt, koska yli 50 % potilaista (> 25 potilasta) oli läpikäynyt varmistustutkimuksen. neulabiopsia, ja jälleen jokaista 50 uutta potilasta kohden (riippumatta biopsian saaneiden potilaiden prosenttiosuudesta), kunnes 200 potilasta on kertynyt, ja kun 350 ja 500 potilasta on kertynyt, jolloin tutkimus on saatettu päätökseen. Tutkimusinstrumenttia käytetään jokaisen tarkastelun jälkeen sen määrittämiseksi, lisääkö Sentinel™ PCC4 Assayn tuntemus luottamusta riskinarviointiin.

Tilastollinen analyysi:

Määritelmät. Yleinen merkintä P (A | B) = P(A , B)/P(B) on tapahtuman A todennäköisyys, koska tapahtuma B tapahtui; se on tapahtuman A todennäköisyys (esiintyvyys) potilaiden alaryhmässä populaatiossa, joka käsittää kaikki, joilla on tapahtuma B.

1. Herkkyys = P (seulontatesti + | todellinen sairaus).
2. Spesifisyys = P (seulontatesti - | todella ei sairautta).
3. PPV = P (todellinen sairaus | seulontatesti +).
4. NPV = P (tosi ei sairautta | seulontatesti -).

Arvio näytteen koosta. Ehdotettu prospektiivinen tutkimus vahvistaa miR Sentinel™ PCC4 Assayn suorituskyvyn edustavalla otoksella potilaista, joilla on eturauhassyöpäepäily ja joille on määrätty ydinneulabiopsia. miR Sentinel™ PCC4 Assay on koulutettu retrospektiivisillä tiedoilla edellä kuvatulla tavalla.

Tämän ehdotetun tutkimuksen tavoitteena on ottaa mukaan 500 tutkittavaa, jotka kävivät urologian klinikoilla eturauhassyöpäepäilyn vuoksi kliiniseen tutkimukseen osana SOC:ta ja jotka toimittivat virtsanäytteen toimistokäynnillä ennen biopsiaa.

Jos alaryhmässä, jossa on vähintään 100 osallistujaa, PCC4-määrityksen havaittu (empiirinen) herkkyys tälle alaryhmälle on 95 %, todellisen populaation herkkyyden yksipuolinen ylempi 95 % luottamusväli on 90 % tai suurempi. .

Tähän prospektiiviseen tutkimukseen jatketaan osallistujien rekisteröintiä, kunnes ensimmäinen joko 500 osallistujasta on ilmoittautunut tai vähintään 100 osallistujaa on ilmoittautunut kuhunkin neljästä ryhmästä: NEPC; Luokkaryhmä 1; Luokkaryhmä 2; Luokkaryhmä 3 ja uudemmat.

Tilastollinen metodologia. Kuten alla on kuvattu, tähän kliiniseen tutkimukseen otetaan urologian klinikoilla vierailevia potilaita kliiniseen tutkimukseen eturauhassyöpäepäilyn perusteella. Tutkimuksessa arvioidaan Sentinel™ PCC4 Assayn ominaisuuksia. Se perustuu patentoidun luokitusalgoritmin käyttöön tulevien eturauhassyöpäpotilaiden tunnistamiseen ja eturauhassyöpäpotilaiden riskin luokitteluun.

Käytetty patentoitu luokittelualgoritmi kontrolloi herkkyyttä sekä eturauhassyöpäpotilaiden tunnistamisessa että korkean riskin eturauhassyövän tunnistamisessa ennalta määrätyllä tasolla tai sen yläpuolella, jota merkitään 1-α:lla; esimerkiksi tässä mallissa oletettu arvo on α=0,05 niin, että herkkyys on vähintään 95 % populaatiosta. Huomaa, että a:n arvo edustaa määrityksen väärän negatiivista määrää.

Sentinel™ PCC4 Assay -määrityksen raja-arvojen laskemiseksi herkkyyden säätelemiseksi kunkin harjoitustietojoukon osallistujan Sentinel™ PCC4 Assay -määrityksen tulos lasketaan käyttämällä harjoitustietojoukon muita jäseniä ja vain nykyisen osallistujan sncRNA:ta. sekvenssi; toisin sanoen jokaisen harjoitustietojoukon osallistujan todellinen sairaustila sokeutuu, mikä jäljittelee tulevan potilaan luokitteluasetusta. Tämän jälkeen miR Sentinel™ PCC4 Assayssa käytetyt viritysparametrit lasketaan siten, että empiirinen herkkyys koulutustietojoukon osallistujille, joilla on eturauhassyöpä ja korkea-asteinen eturauhassyöpä, vastaa arvoa, joka tarjoaa ylemmän yksipuolisen 95 %:n luottamusvälin. vastaava populaatioherkkyys tulevalle potilaalle on vähintään 1-α.

Kun nämä Sentinel™ PCC4 Assayn raja-arvot määritetään etukäteen harjoitustietojoukosta, vastaavat herkkyyden, spesifisyyden, positiivisten ja negatiivisten ennustearvojen arvot sekä vastaavat ylemmän 95 %:n luottamusvälit lasketaan mahdolliselle potilaalle. tässä ehdotetussa tutkimuksessa kertyneet tiedot, jolloin jokainen biopsiatulos on sokkoutunut, eli käytetään vain osallistujan sncRNA-sekvenssiä. Huomaa, että nämä virheprosentit viittaavat tulevan potilaan luokitukseen, jolla on tuntematon sairaustila.

Kerättyjen prospektiivisten tietojen tilastollinen analyysi, joka sokaisee biopsian ryhmän leiman, antaa arvion potilaiden osuudesta, jotka on merkitty väärin biopsialla tulevassa tietojoukossa. Esimerkiksi potilaat, joiden biopsialla ei ole eturauhassyöpää ja joiden sokkoutettu miR Sentinel™ PCC4 Assay -testitulos osoittaa eturauhassyövän, voivat olla potilas, joka oli mahdollisesti väärä negatiivinen ydinneulan biopsian perusteella (biopsiamerkki negatiivinen). Tämän ja muiden ristiriitojen validointia käsitellään jäljempänä seurantatietojen analysointiosiossa. "Eturauhasen biopsian heikkenemisen" -kohortissa kertyneiden mahdollisten tietojen toissijaista analyysiä varten Sentinel™ PCC4 -luokituksen kliininen vaikutus pienen riskin, keskiriskin ja korkean riskin eturauhassyöpään arvioidaan perustuen vahvistettuihin suorituskykytietoihin. Ensisijainen tutkimuksen tavoite #2 ja uroonkologien palaute.

Seurantatietojen analyysi. Jos seurantabiopsia on suunniteltu osallistujille, joilla on negatiivinen biopsia osana normaalia kliinistä hoitoa, seuranta Sentinel Assay ja biopsian tulokset katsotaan kliinisiksi totuuksiksi tulosanalyysissä.