Evaluación del Ensayo Sentinel™ PCC4 para el Diagnóstico, Pronóstico y Monitoreo del Cáncer de Próstata en Puerto Rico

El ensayo Sentinel™ PCC4 es una nueva tecnología de clasificación molecular que proporciona una evaluación del riesgo de enfermedad avanzada basada en la expresión de una cohorte de 442 ARN pequeños no codificantes.

Al comienzo del estudio, miR Scientific programará una teleconferencia con todos los médicos participantes en Puerto Rico (Hospital San Juan Bautista) para resumir el estudio, la base de la prueba y explicar las diferencias entre este ensayo Sentinel™ PCC4 y las calculadoras comúnmente utilizadas en la evaluación del riesgo de cáncer de próstata (las calculadoras de riesgo CAPRA y/o D'Amico y cualquier otra metodología de evaluación del riesgo que los urooncólogos utilicen de manera rutinaria).

Después de recopilar los datos clínicos (consulte el formulario CRF) y el resultado de Sentinel™ para cada uno de los primeros 50 pacientes que cumplan con los criterios de inclusión/exclusión, el CSO y/o el director médico de miR Scientific presidirá una o más teleconferencias con el médicos participantes para comparar los resultados del ensayo Sentinel™ PCC4 y CAPRA y otras calculadoras de evaluación de riesgos, analizar las fortalezas y debilidades relativas de las pruebas y responder cualquier pregunta relacionada con el rendimiento del ensayo Sentinel™ y las discordancias (si las hay) entre los resultados de la prueba. Es importante tener en cuenta que, si bien los datos clínicos y Sentinel Score están asociados con códigos de barras específicos, estos datos son completamente anónimos y no se pueden asociar con pacientes específicos. Además de preservar la confidencialidad de la PHI, esto también garantiza que la información relacionada con el Sentinel™ PCC4 Score no influirá en el estándar de atención actual para estos pacientes.

Al final de cada sesión, los médicos participantes completarán un cuestionario diseñado para evaluar la calidad de la capacitación y la información relacionada con el resultado de la prueba (ver anexo 1). Este proceso se repetirá por cada 50 pacientes nuevos inscritos para los primeros 200 pacientes y luego nuevamente después de que los datos de 350 pacientes estén disponibles. El análisis del conjunto completo de datos para la cohorte de 500 pacientes también se presentará al finalizar el estudio y se administrará un cuestionario final.

Para validar el rendimiento del ensayo miR Sentinel™ PCC4 para identificar pacientes con cáncer de próstata en hombres con sospecha de cáncer de próstata a los que se les realizó una biopsia con aguja gruesa, el miR Sentinel™ PCC4 arroja resultados de riesgo bajo, intermedio y alto. cáncer de próstata (Grupo de grado histopatológico 1, 2 o 3-5) se comparará con los resultados de la puntuación CAPRA. Se establecerá la sensibilidad, especificidad, valores predictivos positivo y negativo (VPP, VPN).

Este estudio de utilidad clínica es un estudio observacional de validación. Los pacientes con sospecha de cáncer de próstata y que cumplan con los criterios de inclusión/exclusión enumerados a continuación se inscribirán para proporcionar una muestra de orina durante su visita al consultorio antes de la biopsia con aguja gruesa. El sistema de Grupo de grado patológico, incluidos los resultados de cada biopsia, se agrupará como sin cáncer, CAPRA de bajo, intermedio o alto riesgo por parte de los patólogos de los centros participantes.

El rendimiento del ensayo miR Sentinel™ PCC4 para clasificar el estado de la enfermedad de un futuro paciente como cáncer de próstata o sin cáncer de próstata y para los pacientes con cáncer de próstata como de bajo riesgo (nominalmente Grupo de grado 1), cáncer de próstata de riesgo intermedio ( (nominalmente Grado Grupo 2) o cáncer de próstata de alto riesgo (nominalmente Grado Grupo 3-5). Los informes de las pruebas se proporcionarán a los urólogos consultores que también tendrán el informe clínico asociado a los sujetos inscritos.

Las discordancias entre las biopsias con aguja gruesa y el ensayo Sentinel™ PCC4 están bien documentadas en Wang et al. (2020), ver tabla a continuación. Al comienzo del estudio, se informará a los urólogos sobre la interpretación del ensayo Sentinel™ PCC4 y, posteriormente, se les pedirá que comparen y contrasten la información proporcionada por Sentinel™ PCC4 y el SOC (PSA +/- DRE y/o informe de patología), mediante un cuestionario validado (ver anexo 1 del instrumento adjunto). Para asegurar que los urólogos asociados al proyecto entiendan la plataforma Sentinel™ PCC4, se realizará una revisión de los resultados comparativos cuando se hayan acumulado los primeros 50 pacientes dado que más del 50% de los pacientes (> 25 pacientes) se han sometido a un núcleo de confirmación biopsia con aguja, y nuevamente por cada 50 pacientes adicionales (independientemente del porcentaje de pacientes con biopsia) hasta que se acumulen 200 pacientes, y cuando se hayan acumulado 350 y 500 pacientes, en ese momento el ensayo habrá completado su inscripción. El instrumento de la encuesta se administrará después de cada revisión para determinar si la familiaridad con el ensayo Sentinel™ PCC4 genera confianza en la evaluación de riesgos.

Análisis estadístico:

Definiciones. La notación general P (A | B) = P(A , B)/P(B) es la probabilidad del evento A dado que ocurrió el evento B; es la probabilidad (prevalencia) del evento A entre el subgrupo de pacientes en una población que abarca a todos los que tienen el evento B.

1. Sensibilidad = P (prueba de detección + | enfermedad verdadera).
2. Especificidad = P (prueba de cribado - | verdaderamente ninguna enfermedad).
3. PPV = P (enfermedad verdadera | prueba de cribado +).
4. VPN = P (verdaderamente sin enfermedad | prueba de detección -).

Estimación del tamaño de la muestra. El estudio prospectivo propuesto servirá para establecer el rendimiento del ensayo miR Sentinel™ PCC4 en una muestra representativa de pacientes con sospecha de cáncer de próstata para los que se ordena una biopsia con aguja gruesa. El ensayo miR Sentinel™ PCC4 se entrena con datos retrospectivos como se describe anteriormente.

El estudio propuesto actual tiene como objetivo inscribir a 500 sujetos que visitaron clínicas de urología debido a sospechas de cáncer de próstata para un estudio clínico como parte del SOC y que proporcionaron una muestra de orina durante una visita al consultorio antes de la biopsia.

Para cualquier subgrupo con un mínimo de 100 participantes inscritos, si la sensibilidad (empírica) observada del ensayo PCC4 para ese subgrupo es del 95 %, entonces el intervalo de confianza superior unilateral del 95 % para la verdadera sensibilidad de la población será del 90 % o más .

Este estudio prospectivo continuará inscribiendo participantes hasta que se inscriba el primero de los 500 participantes en total, o hasta que al menos 100 participantes se hayan inscrito en cada uno de los cuatro grupos: NEPC; Grado Grupo 1; Grado Grupo 2; Grado Grupo 3 y superior.

Metodología Estadística. Como se describe a continuación, este estudio clínico inscribirá a pacientes que visiten clínicas de urología para un estudio clínico basado en cualquier sospecha de cáncer de próstata. El estudio evaluará las propiedades del ensayo Sentinel™ PCC4 que se basa en el uso de un algoritmo de clasificación patentado para identificar futuros pacientes con cáncer de próstata y para clasificar el riesgo de los pacientes con cáncer de próstata.

El algoritmo de clasificación patentado empleó la sensibilidad de los controles tanto para identificar a los pacientes con cáncer de próstata como para identificar el cáncer de próstata de alto riesgo en un nivel preespecificado o superior, denominado 1-α; por ejemplo, el valor que se ha asumido en este diseño es α=0,05 para que la sensibilidad sea al menos del 95% en la población. Tenga en cuenta que el valor de α representa la tasa de falsos negativos del ensayo.

Para describir cómo se calculan los límites del ensayo Sentinel™ PCC4 para controlar la sensibilidad, para cada participante en el conjunto de datos de entrenamiento, el resultado del ensayo Sentinel™ PCC4 se calculará utilizando los miembros restantes del conjunto de datos de entrenamiento y solo el sncRNA del participante actual. secuencia; es decir, se ocultará el verdadero estado de la enfermedad de cada participante en el conjunto de datos de entrenamiento, imitando así el entorno para la clasificación de un futuro paciente. A continuación, se calculan los parámetros de ajuste utilizados en el ensayo miR Sentinel™ PCC4 para que la sensibilidad empírica sobre los participantes en el conjunto de datos de entrenamiento con cáncer de próstata y con cáncer de próstata de alto grado corresponda al valor que proporciona un intervalo de confianza del 95 % unilateral superior para la correspondiente sensibilidad de la población para un futuro paciente de al menos 1-α.

Con estos puntos de corte para el ensayo Sentinel™ PCC4 determinados a priori a partir del conjunto de datos de entrenamiento, se calcularán los valores correspondientes de sensibilidad, especificidad, valores predictivos positivos y negativos, junto con los correspondientes intervalos de confianza superiores del 95 %, en el posible paciente. datos acumulados en este estudio propuesto, con cada resultado de biopsia cegado, que utiliza solo la secuencia de sncRNA del participante. Tenga en cuenta que estas tasas de error se refieren a la clasificación de un futuro paciente con estado de enfermedad desconocido.

El análisis estadístico de los datos prospectivos acumulados que ciega la etiqueta de grupo de la biopsia proporcionará una estimación de la proporción de pacientes que están mal etiquetados por biopsia en el conjunto de datos prospectivos. Por ejemplo, los pacientes etiquetados como sin cáncer de próstata por biopsia y cuyo resultado ciego del ensayo miR Sentinel™ PCC4 indica cáncer de próstata puede ser un paciente que fue potencialmente un falso negativo por biopsia con aguja gruesa (etiqueta de biopsia negativa). La validación de esta discordancia y otras se abordan a continuación en la sección de análisis de datos de seguimiento. Para el análisis secundario de los datos prospectivos acumulados en la cohorte de sujetos con "disminución de la biopsia de próstata", se evaluará el impacto clínico de la clasificación Sentinel™ PCC4 de cáncer de próstata de riesgo bajo, riesgo intermedio y riesgo alto en función de los datos de rendimiento establecidos de Objetivo n.º 2 del estudio principal y retroalimentación del urooncólogo.

Análisis de datos de seguimiento. Si se programa una biopsia de seguimiento para participantes con biopsias negativas como parte de su atención clínica estándar, el ensayo Sentinel de seguimiento y los resultados de la biopsia se considerarán como la verdad clínica para el análisis de resultados.