Utvärdering av Sentinel™ PCC4-analysen för diagnos, prognos och övervakning av prostatacancer i Puerto Rico

Sentinel™ PCC4 Assay är en ny molekylär klassificeringsteknologi som ger en bedömning av risken för avancerad sjukdom baserat på uttrycket av en kohort av 442 små icke-kodande RNA.

I början av studien kommer miR Scientific att schemalägga ett telefonkonferenssamtal med alla deltagande läkare i Puerto Rico (San Juan Bautista Hospital) för att beskriva studien, grunden för testet och för att förklara skillnaderna mellan denna Sentinel™ PCC4-analys och de räknare som vanligtvis används vid riskbedömning för prostatacancer (CAPRA och/eller D'Amico riskberäknare och alla andra riskbedömningsmetoder som uro-onkologer använder rutinmässigt).

Efter att kliniska data (se CRF-formulär) och Sentinel™-resultatet har sammanställts för var och en av de första 50 patienterna som uppfyller kriterierna för inkludering/uteslutning, kommer CSO och/eller medicinsk chef för miR Scientific att leda ett eller flera telefonkonferenssamtal med deltagande läkare för att jämföra resultaten av Sentinel™ PCC4-analysen och CAPRA och andra riskbedömningsräknare, diskutera de relativa styrkorna och svagheterna hos testerna och svara på alla frågor angående prestanda för Sentinel™-analysen och diskordanser (om några) mellan testresultat. Det är viktigt att notera att även om kliniska data och Sentinel Score är kopplade till specifika streckkoder, är dessa data helt anonymiserade och kan inte associeras med specifika patienter. Förutom att bevara PHI-sekretessen säkerställer detta också att informationen relaterad till Sentinel™ PCC4 Score inte kommer att påverka den nuvarande standarden på vården för dessa patienter.

I slutet av varje session kommer de deltagande läkarna att fylla i ett frågeformulär utformat för att utvärdera kvaliteten på träningen och information relaterad till testresultatet (se bilaga 1). Denna process kommer att upprepas för varje 50 nya patienter som registreras för de första 200 patienterna och sedan igen efter att data för 350 patienter blir tillgängliga. Analysen av den fullständiga datamängden för kohorten med 500 patienter kommer också att presenteras vid slutförandet av studien, och ett slutgiltigt frågeformulär kommer att administreras.

För att validera prestandan av miR Sentinel™ PCC4-analysen för att identifiera patienter med prostatacancer hos män med misstanke om prostatacancer för vilka en kärnnålsbiopsi utförs, ger miR Sentinel™ PCC4 låg-, mellan- och högrisk prostatacancer (histopatologisk grad 1, 2 eller 3-5) kommer att jämföras med resultaten av CAPRA-poängen. Sensitivitet, specificitet, positiva och negativa prediktiva värden (PPV, NPV) kommer att fastställas.

Denna kliniska nyttostudie är en observationsstudie, valideringsstudie. Patienter med misstanke om prostatacancer och som uppfyller inklusions-/exkluderingskriterierna nedan kommer att inskrivas för att ge ett urinprov under sitt kontorsbesök innan kärnnålsbiopsi. Systemet för patologiska klasser inklusive resultaten av varje biopsi kommer att grupperas som antingen ingen cancer, CAPRA låg-, medel- eller högrisk av patologerna vid de deltagande centra.

Prestandan för miR Sentinel™ PCC4-analysen för att klassificera sjukdomsstatusen för en framtida patient som antingen prostatacancer eller ingen prostatacancer och för patienter med prostatacancer som med låg risk (nominellt grad 1), prostatacancer med medelrisk ( nominellt grad 2) eller högriskprostatacancer (nominellt grad 3-5) kommer att etableras. Testrapporterna kommer att tillhandahållas de konsulterande urologerna som också kommer att ha den kliniska rapporten kopplad till inskrivna försökspersoner.

Diskordanserna mellan kärnnålsbiopsier och Sentinel™ PCC4-analysen är väl dokumenterade i Wang et al. (2020), se tabell nedan. I början av studien kommer urologerna att informeras om tolkningen av Sentinel™ PCC4-analysen och kommer därefter att uppmanas att jämföra och kontrastera informationen från Sentinel™ PCC4 och SOC (PSA +/- DRE och/eller patologirapport), med hjälp av ett validerat frågeformulär (se bifogad instrumentbilaga 1). För att säkerställa att urologer associerade med projektet förstår Sentinel™ PCC4-plattformen, kommer en genomgång av de jämförande resultaten att hållas när de första 50 patienterna har samlats in, eftersom mer än 50 % av patienterna (> 25 patienter) hade genomgått konfirmationskärna nålbiopsi, och igen för varje ytterligare 50 patienter (oavsett procentandel patienter med biopsi) tills 200 patienter har samlats in, och när 350 och 500 patienter har samlats in, vid vilken tidpunkt studien har slutfört sin inskrivning. Undersökningsinstrumentet kommer att administreras efter varje granskning för att avgöra om förtrogenhet med Sentinel™ PCC4-analysen ger förtroende för riskbedömningen.

Statistisk analys:

Definitioner. Den allmänna notationen P (A | B) = P(A, B)/P(B) är sannolikheten för händelsen A givet att händelsen B inträffade; det är sannolikheten (prevalensen) för händelse A bland undergruppen av patienter i en population som omfattar alla som har händelse B.

1. Sensitivitet = P (screeningtest + | verklig sjukdom).
2. Specificitet = P (screeningtest - | verkligen ingen sjukdom).
3. PPV = P (verkligen sjukdom | screeningtest +).
4. NPV = P (verkligen ingen sjukdom | screeningtest -).

Uppskattning av provstorlek. Den föreslagna prospektiva studien kommer att tjäna till att fastställa prestandan för miR Sentinel™ PCC4-analysen på ett representativt urval av patienter med misstanke om prostatacancer för vilka en kärnnålsbiopsi beställs. miR Sentinel™ PCC4-analysen tränas på retrospektiva data enligt beskrivningen ovan.

Den nuvarande föreslagna studien är inriktad på att registrera 500 försökspersoner som besökte urologiska kliniker på grund av misstankar om prostatacancer för klinisk upparbetning som en del av SOC och som gav ett urinprov under ett kontorsbesök före biopsi.

För varje undergrupp med minst 100 inskrivna deltagare, om den observerade (empiriska) känsligheten för PCC4-analysen för den undergruppen är 95 %, kommer det ensidiga övre 95 % konfidensintervallet för den sanna populationskänsligheten att vara 90 % eller högre .

Denna prospektiva studie kommer att fortsätta att registrera deltagare tills den första av antingen 500 totala deltagare är inskrivna eller minst 100 deltagare har registrerats i var och en av de fyra grupperna: NEPC; Betygsgrupp 1; Betygsgrupp 2; Betygsgrupp 3 och uppåt.

Statistisk metodik. Som beskrivs nedan kommer denna kliniska studie att registrera patienter som besöker urologiska kliniker för klinisk utvärdering baserat på eventuella misstankar om prostatacancer. Studien kommer att utvärdera egenskaperna hos Sentinel™ PCC4-analysen som är baserad på användningen av en egen klassificeringsalgoritm för att identifiera framtida patienter med prostatacancer och för att klassificera risken för prostatacancerpatienter.

Den proprietära klassificeringsalgoritmen som används kontrollerar känsligheten för både identifiering av patienter med prostatacancer och identifiering av högriskprostatacancer vid eller över en förutbestämd nivå, betecknad 1-α; till exempel är värdet som har antagits i denna design α=0,05 så att känsligheten är minst 95 % i populationen. Observera att värdet på α representerar den falsk-negativa frekvensen för analysen.

För att beskriva hur cut-offs för Sentinel™ PCC4-analysen beräknas för att kontrollera känsligheten, för varje deltagare i träningsdatauppsättningen, kommer Sentinel™ PCC4-analysresultatet att beräknas med hjälp av de återstående medlemmarna av träningsdatauppsättningen och endast den aktuella deltagarens sncRNA sekvens; det vill säga den verkliga sjukdomsstatusen för varje deltagare i träningsdatauppsättningen kommer att förblindas, och därigenom efterlikna inställningen för klassificering av en framtida patient. Avstämningsparametrarna som används i miR Sentinel™ PCC4-analysen beräknas sedan så att den empiriska känsligheten över deltagare i träningsdataset med prostatacancer och med höggradig prostatacancer motsvarar värdet som ger ett övre ensidigt 95 % konfidensintervall för motsvarande populationskänslighet för en framtida patient på minst 1-α.

Med dessa gränsvärden för Sentinel™ PCC4-analysen fastställda a priori från träningsdataset, kommer motsvarande värden för sensitivitet, specificitet, positiva och negativa prediktiva värden att beräknas, tillsammans med motsvarande övre 95 % konfidensintervall, på den blivande patienten data som samlats in i denna föreslagna studie, med varje biopsiresultat blindat, det vill säga att endast deltagarens sncRNA-sekvens används. Observera att dessa felfrekvenser hänvisar till klassificeringen av en framtida patient med okänd sjukdomsstatus.

Den statistiska analysen av de potentiella data som samlats in som blindar gruppetiketten från biopsi kommer att ge en uppskattning av andelen patienter som är felmärkta av biopsi i den prospektiva datamängden. Till exempel kan patienter märkta som att de inte har någon prostatacancer genom biopsi och vars blindade miR Sentinel™ PCC4-analysresultat indikerar att prostatacancer kan vara en patient som potentiellt var en falsk negativ genom kärnnålsbiopsi (biopsietikett negativ). Valideringen av denna diskordans och andra behandlas nedan i avsnittet för uppföljning av dataanalys. För sekundär analys av de prospektiva data som samlats in i ämneskohorten "prostatabiopsinedgång" kommer den kliniska effekten av Sentinel™ PCC4-klassificeringen av lågrisk, medelrisk och högrisk prostatacancer att utvärderas baserat på etablerade prestationsdata från Primärt studiemål #2 och feedback från uro-onkolog.

Uppföljande dataanalys. Om en uppföljningsbiopsi planeras för deltagare med negativa biopsier som en del av deras vanliga kliniska vård, kommer den uppföljande Sentinel-analysen och biopsiresultaten att betraktas som den kliniska sanningen för resultatanalysen.