Evaluering av Sentinel™ PCC4-analysen for diagnose, prognose og overvåking av prostatakreft i Puerto Rico

Sentinel™ PCC4-analysen er en ny molekylær klassifiseringsteknologi som gir en vurdering av risikoen for avansert sykdom basert på uttrykket av en kohort av 442 små ikke-kodende RNA-er.

Ved starten av studien vil miR Scientific planlegge en telefonkonferanse med alle de deltakende legene i Puerto Rico (San Juan Bautista sykehus) for å skissere studien, grunnlaget for testen og for å forklare forskjellene mellom denne Sentinel™ PCC4-analysen og kalkulatorene som vanligvis brukes i risikovurdering for prostatakreft (CAPRA- og/eller D'Amico-risikokalkulatorene og enhver annen risikovurderingsmetodikk som uro-onkologene bruker på rutinebasis).

Etter at de kliniske dataene (se CRF-skjemaet) og Sentinel™-resultatet er kompilert for hver av de første 50 pasientene som oppfyller inkluderings-/eksklusjonskriteriene, vil CSO og/eller medisinsk direktør i miR Scientific lede en eller flere telefonkonferanser med deltakende leger for å sammenligne resultatene av Sentinel™ PCC4-analysen og CAPRA og andre risikovurderingskalkulatorer, diskutere de relative styrkene og svakhetene til testene og svare på spørsmål angående ytelsen til Sentinel™-analysen og uoverensstemmelser (hvis noen) mellom testresultater. Det er viktig å merke seg at selv om de kliniske dataene og Sentinel Score er knyttet til spesifikke strekkoder, er disse dataene fullstendig anonymisert og kan ikke assosieres med spesifikke pasienter. I tillegg til å bevare PHI-konfidensialiteten, sikrer dette også at informasjonen knyttet til Sentinel™ PCC4-score ikke vil påvirke gjeldende standard for omsorg for disse pasientene.

På slutten av hver økt vil legene som deltar fylle ut et spørreskjema designet for å evaluere kvaliteten på treningen og informasjon knyttet til testresultatet (se vedlegg 1). Denne prosessen vil bli gjentatt for hver 50 nye pasienter som registreres for de første 200 pasientene og deretter igjen etter at dataene for 350 pasienter blir tilgjengelige. Analysen av det komplette datasettet for kohorten med 500 pasienter vil også bli presentert ved fullføring av studien, og et siste spørreskjema vil bli administrert.

For å validere ytelsen til miR Sentinel™ PCC4-analysen for å identifisere pasienter med prostatakreft hos menn med mistanke om prostatakreft som utføres en kjernenålbiopsi for, gir miR Sentinel™ PCC4 lav-, middels- og høyrisiko prostatakreft (histopatologisk gradsgruppe 1, 2 eller 3-5) vil bli sammenlignet med resultatene av CAPRA-skåren. Sensitivitet, spesifisitet, positive og negative prediktive verdier (PPV, NPV) vil bli etablert.

Denne kliniske nyttestudien er en observasjonsstudie. Pasienter med mistanke om prostatakreft og oppfyller inklusjons-/eksklusjonskriteriene nedenfor, vil bli registrert for å gi en urinprøve under sitt kontorbesøk før kjernenålbiopsi. Systemet for patologisk gradsgruppe inkludert resultatene av hver biopsi vil bli gruppert som enten ingen kreft, CAPRA lav-, middels- eller høyrisiko av patologene ved de deltakende sentrene.

Ytelsen til miR Sentinel™ PCC4-analysen for å klassifisere sykdomsstatusen til en fremtidig pasient som enten prostatakreft eller ingen prostatakreft og for pasienter med prostatakreft som har lav-risiko (nominelt grad 1), middels risiko prostatakreft ( nominelt grad 2) eller høyrisiko prostatakreft (nominelt grad 3-5) vil bli etablert. Testrapportene vil bli gitt til rådgivende urologer som også vil ha den kliniske rapporten knyttet til påmeldte forsøkspersoner.

Uoverensstemmelsene mellom kjernenålsbiopsier og Sentinel™ PCC4-analysen er godt dokumentert i Wang et al. (2020), se tabellen nedenfor. Ved starten av studien vil urologene bli orientert om tolkningen av Sentinel™ PCC4-analysen, og vil deretter bli bedt om å sammenligne og kontrastere informasjonen gitt av Sentinel™ PCC4 og SOC (PSA +/- DRE og/eller patologirapport), ved bruk av et validert spørreskjema (se vedlagt instrumentvedlegg 1). For å sikre at urologer tilknyttet prosjektet forstår Sentinel™ PCC4-plattformen, vil en gjennomgang av de komparative resultatene bli holdt når de første 50 pasientene er påløpt gitt at mer enn 50 % av pasientene (> 25 pasienter) hadde gjennomgått bekreftende kjerne nålbiopsi, og igjen for hver ytterligere 50 pasienter (uavhengig av prosentandelen av pasienter med biopsi) inntil 200 pasienter er påløpt, og når 350 og 500 pasienter er påløpt, da vil studien ha fullført registreringen. Undersøkelsesinstrumentet vil bli administrert etter hver gjennomgang for å avgjøre om kjennskap til Sentinel™ PCC4-analysen gir tillit til risikovurderingen.

Statistisk analyse:

Definisjoner. Den generelle notasjonen P (A | B) = P(A, B)/P(B) er sannsynligheten for hendelsen A gitt at hendelsen B skjedde; det er sannsynligheten (prevalensen) for hendelse A blant undergruppen av pasienter i en populasjon som omfatter alle som har hendelse B.

1. Sensitivitet = P (screeningtest + | virkelig sykdom).
2. Spesifisitet = P (screeningtest - | virkelig ingen sykdom).
3. PPV = P (virkelig sykdom | screeningtest +).
4. NPV = P (egentlig ingen sykdom | screeningtest -).

Estimat av prøvestørrelse. Den foreslåtte prospektive studien vil tjene til å fastslå ytelsen til miR Sentinel™ PCC4-analysen på et representativt utvalg av pasienter med mistanke om prostatakreft som er bestilt for en kjernenålbiopsi. miR Sentinel™ PCC4-analysen er trent på retrospektive data som beskrevet ovenfor.

Den nåværende foreslåtte studien er rettet mot å registrere 500 personer som besøkte urologiske klinikker på grunn av mistanke om prostatakreft for klinisk oppfølging som en del av SOC og som ga en urinprøve under et kontorbesøk før biopsi.

For enhver undergruppe med minimum 100 påmeldte deltakere, hvis den observerte (empiriske) sensitiviteten til PCC4-analysen for den undergruppen er 95 %, vil det ensidige øvre 95 % konfidensintervallet for den sanne populasjonssensitiviteten være 90 % eller høyere .

Denne prospektive studien vil fortsette å melde deltakere inntil den første av enten 500 totalt deltakere er påmeldt, eller minst 100 deltakere har meldt seg inn i hver av de fire gruppene: NEPC; Klassegruppe 1; Klassegruppe 2; Klassegruppe 3 og oppover.

Statistisk metodikk. Som skissert nedenfor vil denne kliniske studien registrere pasienter som besøker urologiske klinikker for klinisk oppfølging basert på mistanke om prostatakreft. Studien vil evaluere egenskapene til Sentinel™ PCC4-analysen som er basert på bruk av en proprietær klassifiseringsalgoritme for å identifisere fremtidige pasienter med prostatakreft og for å klassifisere risikoen for prostatakreftpasienter.

Den proprietære klassifiseringsalgoritmen som brukes kontrollerer sensitivitet for både å identifisere pasienter med prostatakreft og å identifisere høyrisiko prostatakreft på, eller over, et forhåndsspesifisert nivå, betegnet 1-α; for eksempel er verdien som er antatt i dette designet α=0,05 slik at sensitiviteten er minst 95 % i populasjonen. Legg merke til at verdien av α representerer den falsk-negative frekvensen til analysen.

For å beskrive hvordan grensene for Sentinel™ PCC4-analysen beregnes for å kontrollere sensitiviteten, for hver deltaker i treningsdatasettet, vil Sentinel™ PCC4-analyseresultatet beregnes ved å bruke de gjenværende medlemmene av treningsdatasettet og kun gjeldende deltakers sncRNA sekvens; det vil si at den sanne sykdomsstatusen til hver deltaker i treningsdatasettet vil bli blindet, og dermed etterligne innstillingen for klassifisering av en fremtidig pasient. Justeringsparametrene som brukes i miR Sentinel™ PCC4-analysen, beregnes deretter slik at den empiriske sensitiviteten over deltakere i treningsdatasettet med prostatakreft og høygradig prostatakreft tilsvarer verdien som gir et øvre ensidig 95 % konfidensintervall for tilsvarende populasjonssensitivitet for en fremtidig pasient på minst 1-α.

Med disse grensene for Sentinel™ PCC4-analysen bestemt a priori fra treningsdatasettet, vil de tilsvarende verdiene for sensitivitet, spesifisitet, positive og negative prediktive verdier beregnes, sammen med tilsvarende øvre 95 % konfidensintervaller, på den potensielle pasienten data samlet i denne foreslåtte studien, med hvert biopsiresultat blindet, som bare bruker deltakerens sncRNA-sekvens. Merk at disse feilratene refererer til klassifiseringen av en fremtidig pasient med ukjent sykdomsstatus.

Den statistiske analysen av de potensielle dataene som er samlet som blinder gruppeetiketten fra biopsi, vil gi et estimat av andelen pasienter som er feilmerket av biopsi i det prospektive datasettet. For eksempel kan pasienter merket som ikke ha prostatakreft ved biopsi og hvis blindede miR Sentinel™ PCC4-analyseresultat indikerer at prostatakreft kan være en pasient som potensielt var falsk negativ ved kjernenålbiopsi (biopsietikett negativ). Valideringen av denne uoverensstemmelsen og andre behandles nedenfor i delen for oppfølging av dataanalyse. For sekundær analyse av de potensielle dataene samlet i "prostatabiopsi-nedgang"-fagkohorten, vil den kliniske effekten av Sentinel™ PCC4-klassifisering av lavrisiko, middels risiko og høyrisiko prostatakreft bli evaluert basert på etablerte ytelsesdata fra Primært studiemål #2 og tilbakemelding fra uro-onkolog.

Oppfølging av dataanalyse. Hvis det planlegges en oppfølgingsbiopsi for deltakere med negative biopsier som en del av deres standard kliniske behandling, vil oppfølgingen av Sentinel Assay og biopsiresultater bli ansett som den kliniske sannheten for utfallsanalysen.