Bewertung des Sentinel™ PCC4-Assays zur Diagnose, Prognose und Überwachung von Prostatakrebs in Puerto Rico

Der Sentinel™ PCC4-Assay ist eine neue molekulare Klassifizierungstechnologie, die eine Bewertung des Risikos einer fortgeschrittenen Erkrankung basierend auf der Expression einer Kohorte von 442 kleinen nicht-kodierenden RNAs ermöglicht.

Zu Beginn der Studie plant miR Scientific eine Telefonkonferenz mit allen teilnehmenden Ärzten in Puerto Rico (San Juan Bautista Hospital), um die Studie und die Grundlage für den Test zu skizzieren und die Unterschiede zwischen diesem Sentinel™ PCC4-Assay zu erläutern und die Rechner, die üblicherweise bei der Risikobewertung für Prostatakrebs verwendet werden (die CAPRA- und/oder D'Amico-Risikorechner und jede andere Risikobewertungsmethode, die die Uroonkologen routinemäßig verwenden).

Nachdem die klinischen Daten (siehe CRF-Formular) und das Sentinel™-Ergebnis für jeden der ersten 50 Patienten zusammengestellt wurden, die die Einschluss-/Ausschlusskriterien erfüllen, leitet der CSO und/oder medizinische Direktor von miR Scientific eine oder mehrere Telefonkonferenzen mit dem teilnehmenden Ärzten, um die Ergebnisse des Sentinel™ PCC4-Tests und des CAPRA- und anderer Risikobewertungsrechner zu vergleichen, die relativen Stärken und Schwächen der Tests zu erörtern und alle Fragen zur Leistung des Sentinel™-Tests und zu Diskrepanzen (falls vorhanden) zwischen den Tests zu beantworten Testergebnisse. Es ist wichtig zu beachten, dass die klinischen Daten und der Sentinel-Score zwar mit bestimmten Barcodes verknüpft sind, diese Daten jedoch vollständig anonymisiert sind und nicht bestimmten Patienten zugeordnet werden können. Neben der Wahrung der PHI-Vertraulichkeit wird dadurch auch sichergestellt, dass die Informationen im Zusammenhang mit dem Sentinel™ PCC4-Score den aktuellen Behandlungsstandard für diese Patienten nicht beeinflussen.

Am Ende jeder Sitzung füllen die teilnehmenden Ärzte einen Fragebogen aus, der dazu dient, die Qualität der Schulung und Informationen zum Testergebnis zu bewerten (siehe Anhang 1). Dieser Vorgang wird für alle 50 neu aufgenommenen Patienten für die ersten 200 Patienten wiederholt und dann erneut, nachdem die Daten für 350 Patienten verfügbar sind. Die Analyse des vollständigen Datensatzes für die 500-Patienten-Kohorte wird ebenfalls nach Abschluss der Studie präsentiert und ein abschließender Fragebogen wird durchgeführt.

Zur Validierung der Leistung des miR Sentinel™ PCC4-Assays zur Identifizierung von Patienten mit Prostatakrebs bei Männern mit Verdacht auf Prostatakrebs, bei denen eine Kernnadelbiopsie durchgeführt wird, wurden die miR Sentinel™ PCC4-Ergebnisse mit niedrigem, mittlerem und hohem Risiko ermittelt Prostatakrebs (histopathologische Gradgruppe 1, 2 oder 3-5) wird mit den Ergebnissen des CAPRA-Scores verglichen. Sensitivität, Spezifität, positive und negative Vorhersagewerte (PPV, NPV) werden ermittelt.

Diese klinische Nutzenstudie ist eine beobachtende Validierungsstudie. Patienten mit Verdacht auf Prostatakrebs, die die unten aufgeführten Einschluss-/Ausschlusskriterien erfüllen, werden aufgenommen, um während ihres Praxisbesuchs vor der Kernnadelbiopsie eine Urinprobe abzugeben. Das Pathological Grade Group System, einschließlich der Ergebnisse jeder Biopsie, wird von den Pathologen der teilnehmenden Zentren entweder als kein Krebs, CAPRA mit niedrigem, mittlerem oder hohem Risiko gruppiert.

Die Leistung des miR Sentinel™ PCC4-Tests zur Klassifizierung des Krankheitsstatus eines zukünftigen Patienten als entweder Prostatakrebs oder kein Prostatakrebs und bei Patienten mit Prostatakrebs als Prostatakrebs mit niedrigem Risiko (nominell Gradgruppe 1), Prostatakrebs mit mittlerem Risiko ( nominell Gradgruppe 2) oder Hochrisiko-Prostatakrebs (nominell Gradgruppe 3–5) festgestellt werden. Die Testberichte werden den konsultierenden Urologen zur Verfügung gestellt, die auch den klinischen Bericht zu den eingeschriebenen Probanden haben.

Die Diskrepanzen zwischen Kernnadelbiopsien und dem Sentinel™ PCC4 Assay sind gut dokumentiert in Wang et al. (2020), siehe Tabelle unten. Zu Beginn der Studie werden die Urologen über die Interpretation des Sentinel™ PCC4-Assays informiert und anschließend gebeten, die Informationen des Sentinel™ PCC4 und der SOC (PSA +/- DRE und/oder Pathologiebericht), unter Verwendung eines validierten Fragebogens (siehe beigefügtes Instrument Anhang 1). Um sicherzustellen, dass die am Projekt beteiligten Urologen die Sentinel™ PCC4-Plattform verstehen, wird eine Überprüfung der Vergleichsergebnisse durchgeführt, wenn die ersten 50 Patienten erfasst wurden, da mehr als 50 % der Patienten (> 25 Patienten) einer Bestätigungskernuntersuchung unterzogen wurden Nadelbiopsie und erneut für alle weiteren 50 Patienten (unabhängig vom Prozentsatz der Patienten mit Biopsie), bis 200 Patienten angesammelt sind, und wenn 350 und 500 Patienten angesammelt sind, zu diesem Zeitpunkt wird die Studie ihre Aufnahme abgeschlossen haben. Das Erhebungsinstrument wird nach jeder Überprüfung durchgeführt, um festzustellen, ob die Vertrautheit mit dem Sentinel™ PCC4-Assay Vertrauen in die Risikobewertung schafft.

Statistische Analyse:

Definitionen. Die allgemeine Schreibweise P (A | B) = P(A , B)/P(B) ist die Wahrscheinlichkeit des Ereignisses A, wenn das Ereignis B eingetreten ist; es ist die Wahrscheinlichkeit (Prävalenz) des Ereignisses A in der Untergruppe von Patienten in einer Population, die alle umfasst, die das Ereignis B haben.

1. Empfindlichkeit = P (Suchtest + | echte Krankheit).
2. Spezifität = P (Suchtest - | wirklich keine Krankheit).
3. PPV = P (wirklich Krankheit | Suchtest +).
4. NPV = P (wirklich keine Krankheit | Screening-Test -).

Schätzung der Stichprobengröße. Die vorgeschlagene prospektive Studie dient dazu, die Leistungsfähigkeit des miR Sentinel™ PCC4-Assays an einer repräsentativen Stichprobe von Patienten mit Verdacht auf Prostatakrebs zu ermitteln, für die eine Kernnadelbiopsie angeordnet wird. Der miR Sentinel™ PCC4 Assay wird wie oben beschrieben anhand retrospektiver Daten trainiert.

Die derzeit vorgeschlagene Studie zielt darauf ab, 500 Probanden einzuschreiben, die aufgrund des Verdachts auf Prostatakrebs urologische Kliniken für die klinische Abklärung im Rahmen des SOC aufsuchten und die bei einem Arztbesuch vor der Biopsie eine Urinprobe abgaben.

Wenn für eine Untergruppe mit mindestens 100 eingeschriebenen Teilnehmern die beobachtete (empirische) Sensitivität des PCC4-Tests für diese Untergruppe 95 % beträgt, beträgt das einseitige obere 95-%-Konfidenzintervall für die wahre Populationssensitivität 90 % oder mehr .

Diese prospektive Studie wird weiterhin Teilnehmer einschreiben, bis entweder der erste von insgesamt 500 Teilnehmern eingeschrieben ist oder sich mindestens 100 Teilnehmer in jede der vier Gruppen eingeschrieben haben: NEPC; Klassengruppe 1; Klassengruppe 2; Klassengruppe 3 und höher.

Statistische Methodik. Wie unten beschrieben, werden in diese klinische Studie Patienten aufgenommen, die urologische Kliniken besuchen, um aufgrund eines Verdachts auf Prostatakrebs klinisch untersucht zu werden. Die Studie wird die Eigenschaften des Sentinel™ PCC4-Assays bewerten, der auf der Verwendung eines proprietären Klassifizierungsalgorithmus basiert, um zukünftige Patienten mit Prostatakrebs zu identifizieren und das Risiko von Prostatakrebspatienten zu klassifizieren.

Der verwendete proprietäre Klassifikationsalgorithmus kontrolliert die Sensitivität sowohl für die Identifizierung von Patienten mit Prostatakrebs als auch für die Identifizierung von Hochrisiko-Prostatakrebs auf oder über einem vordefinierten Niveau, das als 1-α bezeichnet wird; Beispielsweise wurde in diesem Design ein Wert von α = 0,05 angenommen, sodass die Sensitivität in der Population mindestens 95 % beträgt. Beachten Sie, dass der Wert von α die falsch-negative Rate des Assays darstellt.

Um zu beschreiben, wie die Grenzwerte für den Sentinel™ PCC4-Assay zur Kontrolle der Sensitivität berechnet werden, wird für jeden Teilnehmer im Trainingsdatensatz das Sentinel™ PCC4-Assay-Ergebnis unter Verwendung der verbleibenden Mitglieder des Trainingsdatensatzes und nur der sncRNA des aktuellen Teilnehmers berechnet Reihenfolge; Das heißt, der wahre Krankheitsstatus jedes Teilnehmers im Trainingsdatensatz wird verblindet, wodurch die Einstellung für die Klassifizierung eines zukünftigen Patienten nachgeahmt wird. Die im miR Sentinel™ PCC4 Assay verwendeten Tuning-Parameter werden dann so berechnet, dass die empirische Sensitivität gegenüber Teilnehmern des Trainingsdatensatzes mit Prostatakrebs und mit hochgradigem Prostatakrebs dem Wert entspricht, der ein oberes einseitiges 95 %-Konfidenzintervall liefert für die entsprechende Populationssensitivität für einen zukünftigen Patienten von mindestens 1-α.

Mit diesen Schwellenwerten für den Sentinel™ PCC4-Assay, die a priori aus dem Trainingsdatensatz bestimmt wurden, werden die entsprechenden Werte für Sensitivität, Spezifität, positive und negative Vorhersagewerte zusammen mit einem entsprechenden oberen 95-%-Konfidenzintervall für den potenziellen Patienten berechnet Daten, die in dieser vorgeschlagenen Studie aufgelaufen sind, wobei jedes Biopsieergebnis verblindet ist, d. h. nur die sncRNA-Sequenz des Teilnehmers verwendet wird. Beachten Sie, dass sich diese Fehlerraten auf die Klassifizierung eines zukünftigen Patienten mit unbekanntem Krankheitsstatus beziehen.

Die statistische Analyse der angesammelten prospektiven Daten, die die Gruppenbezeichnung der Biopsie verblindet, wird eine Schätzung des Anteils der Patienten liefern, die im prospektiven Datensatz durch die Biopsie falsch etikettiert wurden. Zum Beispiel können Patienten, die laut Biopsie keinen Prostatakrebs haben und deren verblindetes miR Sentinel™ PCC4 Assay-Ergebnis auf Prostatakrebs hinweist, ein Patient sein, der potenziell falsch-negativ bei der Kernnadelbiopsie war (Biopsie-Etikett negativ). Die Validierung dieser Diskrepanz und anderer wird weiter unten im Abschnitt „Follow-up-Datenanalyse“ behandelt. Für die Sekundäranalyse der prospektiven Daten, die in der Probandenkohorte „Abnahme der Prostatabiopsie“ angefallen sind, wird die klinische Auswirkung der Sentinel™ PCC4-Klassifizierung von Prostatakrebs mit niedrigem, mittlerem und hohem Risiko auf der Grundlage etablierter Leistungsdaten von bewertet Primäres Studienziel Nr. 2 und Feedback von Uroonkologen.

Follow-up-Datenanalyse. Wenn für Teilnehmer mit negativen Biopsien im Rahmen ihrer klinischen Standardversorgung eine Nachsorgebiopsie geplant ist, gelten die Nachsorgeergebnisse des Sentinel-Assays und der Biopsie als klinische Wahrheit für die Ergebnisanalyse.