Evaluering af Sentinel™ PCC4-analysen til diagnose, prognose og overvågning af prostatakræft i Puerto Rico

Sentinel™ PCC4 Assay er en ny molekylær klassificeringsteknologi, der giver en vurdering af risikoen for fremskreden sygdom baseret på ekspressionen af ​​en kohorte af 442 små ikke-kodende RNA'er.

Ved starten af ​​undersøgelsen vil miR Scientific planlægge en telefonkonference med alle de deltagende læger i Puerto Rico (San Juan Bautista Hospital) for at skitsere undersøgelsen, grundlaget for testen og for at forklare forskellene mellem dette Sentinel™ PCC4-assay og de regnemaskiner, der almindeligvis anvendes til risikovurdering for prostatacancer (CAPRA- og/eller D'Amico-risikoberegnerne og enhver anden risikovurderingsmetode, som uro-onkologer bruger rutinemæssigt).

Efter at de kliniske data (se CRF-formular) og Sentinel™-resultatet er blevet udarbejdet for hver af de første 50 patienter, der opfylder inklusions-/eksklusionskriterierne, vil CSO og/eller medicinsk direktør for miR Scientific lede et eller flere telekonferenceopkald med deltagende læger for at sammenligne resultaterne af Sentinel™ PCC4-analysen og CAPRA og andre risikovurderingsberegnere, diskutere de relative styrker og svagheder ved testene og besvare eventuelle spørgsmål vedrørende udførelsen af ​​Sentinel™-analysen og uoverensstemmelser (hvis nogen) mellem test resultater. Det er vigtigt at bemærke, at selvom de kliniske data og Sentinel Score er knyttet til specifikke stregkoder, er disse data fuldstændigt anonymiserede og kan ikke associeres med specifikke patienter. Udover at bevare PHI-fortroligheden, sikrer dette også, at informationen relateret til Sentinel™ PCC4-score ikke vil påvirke den nuværende standard for behandling af disse patienter.

Ved afslutningen af ​​hver session vil de deltagende læger udfylde et spørgeskema designet til at evaluere kvaliteten af ​​træningen og information relateret til testresultatet (se bilag 1). Denne proces vil blive gentaget for hver 50 nye patienter, der er indskrevet for de første 200 patienter og derefter igen, efter at dataene for 350 patienter bliver tilgængelige. Analysen af ​​det komplette datasæt for kohorten på 500 patienter vil også blive præsenteret ved afslutningen af ​​undersøgelsen, og et afsluttende spørgeskema vil blive administreret.

For at validere ydeevnen af ​​miR Sentinel™ PCC4-analysen til identifikation af patienter med prostatacancer hos mænd med mistanke om prostatacancer, for hvem der udføres en kerne-nål biopsi, resulterer miR Sentinel™ PCC4 med lav-, mellem- og højrisiko prostatacancer (histopatologisk gradgruppe 1, 2 eller 3-5) vil blive sammenlignet med resultaterne af CAPRA-scoren. Sensitivitet, specificitet, positive og negative prædiktive værdier (PPV, NPV) vil blive etableret.

Dette kliniske nyttestudie er et observationelt valideringsstudie. Patienter med mistanke om prostatacancer og opfylder inklusions-/udelukkelseskriterierne nedenfor, vil blive tilmeldt til at give en urinprøve under deres kontorbesøg forud for kerne-nålebiopsi. Det patologiske klassegruppesystem inklusive resultaterne af hver biopsi vil blive grupperet som enten ingen cancer, CAPRA lav-, mellem- eller højrisiko af patologerne på de deltagende centre.

Ydeevnen af ​​miR Sentinel™ PCC4-analysen til at klassificere sygdomsstatus for en fremtidig patient som enten prostatacancer eller ingen prostatacancer og for patienter med prostatacancer som havende lav-risiko (nominelt grad 1), mellemrisiko prostatacancer ( nominelt grad 2) eller højrisiko prostatacancer (nominelt grad 3-5) vil blive etableret. Testrapporterne vil blive udleveret til de rådgivende urologer, som også vil have den kliniske rapport knyttet til tilmeldte forsøgspersoner.

Uoverensstemmelserne mellem kernenålebiopsier og Sentinel™ PCC4-analysen er veldokumenteret i Wang et al. (2020), se tabel nedenfor. Ved starten af ​​undersøgelsen vil urologerne blive orienteret om fortolkningen af ​​Sentinel™ PCC4-analysen og vil efterfølgende blive bedt om at sammenligne og kontrastere oplysningerne fra Sentinel™ PCC4 og SOC (PSA +/- DRE og/eller patologirapport), ved hjælp af et valideret spørgeskema (se vedlagte instrumentbilag 1). For at sikre, at urologer tilknyttet projektet forstår Sentinel™ PCC4-platformen, vil der blive afholdt en gennemgang af de sammenlignende resultater, når de første 50 patienter er akkumuleret, da mere end 50 % af patienterne (> 25 patienter) havde gennemgået en bekræftende kerne nålebiopsi, og igen for hver yderligere 50 patienter (uanset procentdel af patienter med biopsi) indtil 200 patienter er påløbet, og når der er påløbet 350 og 500 patienter, på hvilket tidspunkt forsøget vil have afsluttet sin tilmelding. Undersøgelsesinstrumentet vil blive administreret efter hver gennemgang for at afgøre, om kendskab til Sentinel™ PCC4-analysen indgyder tillid til risikovurderingen.

Statistisk analyse:

Definitioner. Den generelle notation P (A | B) = P(A, B)/P(B) er sandsynligheden for hændelsen A givet, at hændelsen B fandt sted; det er sandsynligheden (prævalensen) for hændelsen A blandt undergruppen af ​​patienter i en population, der omfatter alle, der har hændelsen B.

1. Sensitivitet = P (screeningstest + | virkelig sygdom).
2. Specificitet = P (screeningstest - | virkelig ingen sygdom).
3. PPV = P (virkelig sygdom | screeningstest +).
4. NPV = P (virkelig ingen sygdom | screeningstest -).

Estimat af prøvestørrelse. Det foreslåede prospektive studie vil tjene til at fastslå ydeevnen af ​​miR Sentinel™ PCC4-analysen på en repræsentativ prøve af patienter med enhver mistanke om prostatacancer, for hvem der bestilles en kernenålebiopsi. miR Sentinel™ PCC4-analysen trænes på retrospektive data som beskrevet ovenfor.

Den nuværende foreslåede undersøgelse er rettet mod at indskrive 500 forsøgspersoner, der besøgte urologiske klinikker på grund af mistanke om prostatacancer til klinisk undersøgelse som en del af SOC, og som afgav en urinprøve under et kontorbesøg forud for biopsi.

For enhver undergruppe med minimum 100 tilmeldte deltagere, hvis den observerede (empiriske) følsomhed af PCC4-analysen for den undergruppe er 95 %, så vil det ensidige øvre 95 % konfidensinterval for den sande populationsfølsomhed være 90 % eller mere .

Denne prospektive undersøgelse vil fortsætte med at tilmelde deltagere, indtil den første af enten 500 samlede deltagere er tilmeldt, eller mindst 100 deltagere er tilmeldt hver af de fire grupper: NEPC; Klassegruppe 1; Klassegruppe 2; Klasse 3 og opefter.

Statistisk metode. Som skitseret nedenfor vil denne kliniske undersøgelse indskrive patienter, der besøger urologiske klinikker til klinisk undersøgelse baseret på enhver mistanke om prostatacancer. Studiet vil evaluere egenskaberne af Sentinel™ PCC4-analysen, der er baseret på brugen af ​​en proprietær klassifikationsalgoritme til at identificere fremtidige patienter med prostatacancer og til at klassificere risikoen for prostatacancerpatienter.

Den proprietære klassifikationsalgoritme, der anvendes, kontrollerer følsomheden for både identifikation af patienter med prostatacancer og identifikation af højrisiko prostatacancer på eller over et forudbestemt niveau, betegnet 1-α; for eksempel er værdien, der er blevet antaget i dette design, α=0,05, således at følsomheden er mindst 95 % i populationen. Bemærk, at værdien af ​​α repræsenterer den falsk-negative rate af analysen.

For at beskrive, hvordan cut-offs for Sentinel™ PCC4-analysen beregnes for at kontrollere følsomheden, vil Sentinel™ PCC4-analyseresultatet for hver deltager i træningsdatasættet blive beregnet ved hjælp af de resterende medlemmer af træningsdatasættet og kun den aktuelle deltagers sncRNA. sekvens; det vil sige, at den sande sygdomsstatus for hver deltager i træningsdatasættet vil blive blindet, og derved efterligne indstillingen for klassificering af en fremtidig patient. De tuning-parametre, der bruges i miR Sentinel™ PCC4-analysen, beregnes derefter, således at den empiriske følsomhed over deltagere i træningsdatasættet med prostatacancer og med højgradig prostatacancer svarer til den værdi, der giver et øvre ensidigt 95 % konfidensinterval for den tilsvarende populationsfølsomhed for en fremtidig patient på mindst 1-α.

Med disse cut-offs for Sentinel™ PCC4-analysen bestemt på forhånd ud fra træningsdatasættet, vil de tilsvarende værdier for sensitivitet, specificitet, positive og negative forudsigende værdier blive beregnet sammen med en tilsvarende øvre 95 % konfidensintervaller på den potentielle patient data indsamlet i denne foreslåede undersøgelse, med hvert biopsiresultat blindet, dvs. kun at bruge deltagerens sncRNA-sekvens. Bemærk, at disse fejlrater refererer til klassificeringen af ​​en fremtidig patient med ukendt sygdomsstatus.

Den statistiske analyse af de potentielle data, der er indsamlet, som blinder gruppeetiketten fra biopsi, vil give et estimat over andelen af ​​patienter, der er fejlmærket ved biopsi i det prospektive datasæt. For eksempel kan patienter mærket som at have ingen prostatacancer ved biopsi, og hvis blindede miR Sentinel™ PCC4-analyseresultat indikerer, at prostatacancer kan være en patient, der potentielt var falsk negativ ved kerne-nål biopsi (biopsimærke negativ). Valideringen af ​​denne uoverensstemmelse og andre behandles nedenfor i afsnittet om opfølgende dataanalyse. Til sekundær analyse af de potentielle data, der er indsamlet i "prostatabiopsi-nedgang"-fagkohorten, vil den kliniske effekt af Sentinel™ PCC4-klassificering af lavrisiko-, mellemrisiko- og højrisiko-prostatacancer blive evalueret baseret på etablerede præstationsdata fra Primært undersøgelsesmål #2 og feedback fra uro-onkolog.

Opfølgende dataanalyse. Hvis en opfølgende biopsi er planlagt for deltagere med negative biopsier som en del af deres standard kliniske behandling, vil opfølgningen Sentinel Assay og biopsiresultater blive anset for at være den kliniske sandhed for resultatanalysen.