Evaluatie van de Sentinel™ PCC4-assay voor diagnose, prognose en monitoring van prostaatkanker in Puerto Rico

De Sentinel™ PCC4-assay is een nieuwe moleculaire classificatietechnologie die een beoordeling van het risico op gevorderde ziekte mogelijk maakt op basis van de expressie van een cohort van 442 kleine niet-coderende RNA's.

Aan het begin van de studie zal miR Scientific een teleconferentiegesprek plannen met alle deelnemende artsen in Puerto Rico (San Juan Bautista Hospital) om de studie en de basis voor de test te schetsen en om de verschillen tussen deze Sentinel™ PCC4-assay uit te leggen en de rekenmachines die gewoonlijk worden gebruikt bij risicobeoordeling voor prostaatkanker (de CAPRA en/of D'Amico risicocalculators en elke andere risicobeoordelingsmethode die de uro-oncologen routinematig gebruiken).

Nadat de klinische gegevens (zie CRF-formulier) en het Sentinel™-resultaat zijn verzameld voor elk van de eerste 50 patiënten die voldoen aan de opname-/uitsluitingscriteria, zal de CSO en/of medisch directeur van miR Scientific een of meer teleconferentiegesprekken voorzitten met de deelnemende artsen om de resultaten van de Sentinel™ PCC4-assay en de CAPRA en andere risicobeoordelingscalculators te vergelijken, de relatieve sterke en zwakke punten van de tests te bespreken en eventuele vragen te beantwoorden over de prestaties van de Sentinel™-assay en discordanties (indien aanwezig) tussen de test resultaten. Het is belangrijk op te merken dat hoewel de klinische gegevens en de Sentinel Score gekoppeld zijn aan specifieke streepjescodes, deze gegevens volledig geanonimiseerd zijn en niet kunnen worden gekoppeld aan specifieke patiënten. Naast het behoud van de PHI-vertrouwelijkheid, zorgt dit er ook voor dat de informatie met betrekking tot de Sentinel™ PCC4-score geen invloed heeft op de huidige zorgstandaard voor deze patiënten.

Aan het einde van elke sessie vullen de deelnemende artsen een vragenlijst in om de kwaliteit van de training en informatie met betrekking tot het testresultaat te evalueren (zie bijlage 1). Dit proces wordt herhaald voor elke 50 nieuwe ingeschreven patiënten voor de eerste 200 patiënten en daarna opnieuw nadat de gegevens voor 350 patiënten beschikbaar zijn. De analyse van de volledige dataset voor het cohort van 500 patiënten zal ook worden gepresenteerd aan het einde van het onderzoek en er zal een laatste vragenlijst worden afgenomen.

Om de prestaties van de miR Sentinel™ PCC4-assay te valideren voor het identificeren van patiënten met prostaatkanker bij mannen met verdenking op prostaatkanker bij wie een kernnaaldbiopsie is uitgevoerd, worden de resultaten van de miR Sentinel™ PCC4 met laag-, gemiddeld- en hoogrisico prostaatkanker (histopathologische graad groep 1, 2 of 3-5) zal worden vergeleken met de resultaten van de CAPRA-score. De sensitiviteit, specificiteit, positief en negatief voorspellende waarden (PPV, NPV) worden vastgesteld.

Deze klinische bruikbaarheidsstudie is een observationele, validerende studie. Patiënten met verdenking op prostaatkanker en die voldoen aan de onderstaande inclusie-/uitsluitingscriteria, zullen worden ingeschreven om een ​​urinemonster af te staan ​​tijdens hun kantoorbezoek voorafgaand aan de kernnaaldbiopsie. Het Pathological Grade Group-systeem, inclusief de resultaten van elke biopsie, zal door de pathologen in de deelnemende centra worden gegroepeerd als geen kanker, CAPRA met laag, gemiddeld of hoog risico.

De prestaties van de miR Sentinel™ PCC4-assay om de ziektestatus van een toekomstige patiënt te classificeren als prostaatkanker of geen prostaatkanker en voor patiënten met prostaatkanker als prostaatkanker met laag risico (nominaal Graad Groep 1), prostaatkanker met gemiddeld risico ( nominaal Graad Groep 2) of prostaatkanker met een hoog risico (nominaal Graad Groep 3-5) zal worden vastgesteld. De testrapporten zullen worden verstrekt aan de raadplegende urologen die ook het klinische rapport zullen hebben dat is gekoppeld aan ingeschreven proefpersonen.

De discrepanties tussen kernnaaldbiopten en de Sentinel™ PCC4-assay zijn goed gedocumenteerd in Wang et al. (2020), zie onderstaande tabel. Aan het begin van het onderzoek zullen de urologen worden ingelicht over de interpretatie van de Sentinel™ PCC4-assay, en vervolgens zullen ze worden gevraagd om de informatie van de Sentinel™ PCC4 en de SOC (PSA +/- DRE en/of pathologierapport), met behulp van een gevalideerde vragenlijst (zie bijgevoegde instrumentbijlage 1). Om ervoor te zorgen dat urologen die bij het project betrokken zijn het Sentinel™ PCC4-platform begrijpen, zal een beoordeling van de vergelijkende resultaten worden gehouden wanneer de eerste 50 patiënten zijn verzameld, aangezien meer dan 50% van de patiënten (> 25 patiënten) een bevestigende kernbehandeling heeft ondergaan. naaldbiopsie, en opnieuw voor elke extra 50 patiënten (ongeacht het percentage patiënten met biopsie) totdat er 200 patiënten zijn verzameld, en wanneer 350 en 500 patiënten zijn verzameld, op welk moment de studie zijn inschrijving zal hebben voltooid. Het onderzoeksinstrument wordt na elke beoordeling afgenomen om te bepalen of bekendheid met de Sentinel™ PCC4-assay vertrouwen geeft in de risicobeoordeling.

Statistische analyse:

Definities. De algemene notatie P (A | B) = P(A , B)/P(B) is de waarschijnlijkheid van gebeurtenis A gegeven dat gebeurtenis B heeft plaatsgevonden; het is de waarschijnlijkheid (prevalentie) van gebeurtenis A onder de subgroep van patiënten in een populatie die iedereen omvat die gebeurtenis B heeft.

1. Gevoeligheid = P (screeningstest + | echt ziekte).
2. Specificiteit = P (screeningstest - | echt geen ziekte).
3. PPV = P (echt ziekte | screeningstest +).
4. NPV = P (echt geen ziekte | screeningstest -).

Schatting van de steekproefomvang. De voorgestelde prospectieve studie zal dienen om de prestaties van de miR Sentinel™ PCC4-assay vast te stellen op een representatieve steekproef van patiënten met een vermoeden van prostaatkanker voor wie een kernnaaldbiopsie is besteld. De miR Sentinel™ PCC4-assay is getraind op retrospectieve gegevens zoals hierboven beschreven.

De huidige voorgestelde studie is gericht op het inschrijven van 500 proefpersonen die urologieklinieken hebben bezocht vanwege verdenkingen van prostaatkanker voor klinisch onderzoek als onderdeel van de SOC en die een urinemonster hebben verstrekt tijdens een kantoorbezoek voorafgaand aan een biopsie.

Als voor elke subgroep met minimaal 100 ingeschreven deelnemers de waargenomen (empirische) gevoeligheid van de PCC4-assay voor die subgroep 95% is, dan is het eenzijdige bovenste 95%-betrouwbaarheidsinterval voor de werkelijke populatiegevoeligheid 90% of groter .

Deze prospectieve studie zal doorgaan met het inschrijven van deelnemers totdat de eerste van ofwel 500 totale deelnemers is ingeschreven, of ten minste 100 deelnemers hebben ingeschreven in elk van de vier groepen: NEPC; Graad Groep 1; Graad Groep 2; Groep 3 en hoger.

Statistische Methodologie. Zoals hieronder uiteengezet, zal deze klinische studie patiënten inschrijven die urologische klinieken bezoeken voor klinisch onderzoek op basis van een vermoeden van prostaatkanker. De studie zal de eigenschappen evalueren van de Sentinel™ PCC4-assay die gebaseerd is op het gebruik van een eigen classificatie-algoritme om toekomstige patiënten met prostaatkanker te identificeren en het risico van prostaatkankerpatiënten te classificeren.

Het eigen classificatie-algoritme regelt de gevoeligheid voor zowel het identificeren van patiënten met prostaatkanker als het identificeren van prostaatkanker met een hoog risico op of boven een vooraf gespecificeerd niveau, aangeduid als 1-α; de waarde die in dit ontwerp is aangenomen is bijvoorbeeld α=0,05 zodat de sensitiviteit in de populatie minimaal 95% is. Merk op dat de waarde van α het fout-negatieve percentage van de assay vertegenwoordigt.

Om te beschrijven hoe de cut-offs voor de Sentinel™ PCC4-assay worden berekend om de gevoeligheid te beheersen, wordt voor elke deelnemer in de trainingsdataset het resultaat van de Sentinel™ PCC4-assay berekend met behulp van de resterende leden van de trainingsdataset en alleen het sncRNA van de huidige deelnemer volgorde; dat wil zeggen dat de werkelijke ziektestatus van elke deelnemer aan de trainingsdataset wordt geblindeerd, waardoor de instelling voor classificatie van een toekomstige patiënt wordt nagebootst. De afstemmingsparameters die in de miR Sentinel™ PCC4-assay worden gebruikt, worden vervolgens zo berekend dat de empirische gevoeligheid van deelnemers aan de trainingsdataset met prostaatkanker en met hoogwaardige prostaatkanker overeenkomt met de waarde die een bovenste eenzijdige betrouwbaarheidsinterval van 95% oplevert voor de overeenkomstige populatiegevoeligheid voor een toekomstige patiënt van ten minste 1-α.

Met deze cut-offs voor de Sentinel™ PCC4-assay a priori bepaald op basis van de trainingsdataset, worden de overeenkomstige waarden van gevoeligheid, specificiteit, positieve en negatieve voorspellende waarden berekend, samen met een overeenkomstig bovenste betrouwbaarheidsinterval van 95%, voor de toekomstige patiënt gegevens verzameld in deze voorgestelde studie, waarbij elk biopsieresultaat geblindeerd is, dat wil zeggen dat alleen de sncRNA-sequentie van de deelnemer wordt gebruikt. Merk op dat deze foutpercentages verwijzen naar de classificatie van een toekomstige patiënt met onbekende ziektestatus.

De statistische analyse van de verzamelde prospectieve gegevens die het groepslabel verblinden voor biopsie, zal een schatting geven van het percentage patiënten dat verkeerd is gelabeld door biopsie in de prospectieve dataset. Patiënten die door biopsie zijn gelabeld als geen prostaatkanker en van wie het resultaat van de geblindeerde miR Sentinel™ PCC4-assay prostaatkanker aangeeft, kunnen bijvoorbeeld een patiënt zijn die mogelijk vals-negatief was door kern-naaldbiopsie (biopsielabel negatief). De validatie van deze discordantie en andere wordt hieronder besproken in het gedeelte over de vervolggegevensanalyse. Voor secundaire analyse van de prospectieve gegevens die zijn verzameld in het proefpersonencohort "afname prostaatbiopsie", zal de klinische impact van de Sentinel™ PCC4-classificatie van prostaatkanker met een laag risico, een gemiddeld risico en een hoog risico worden geëvalueerd op basis van vastgestelde prestatiegegevens van Primair onderzoeksdoel #2 en feedback van uro-oncologen.

Vervolg gegevensanalyse. Als een follow-up biopsie is gepland voor deelnemers met negatieve biopsieën als onderdeel van hun standaard klinische zorg, zullen de follow-up Sentinel Assay en biopsieresultaten worden beschouwd als de klinische waarheid voor de uitkomstanalyse.