Avaliação do ensaio Sentinel™ PCC4 para diagnóstico, prognóstico e monitoramento do câncer de próstata em Porto Rico

O Ensaio Sentinel™ PCC4 é uma nova tecnologia de classificação molecular que fornece uma avaliação do risco de doença avançada com base na expressão de uma coorte de 442 pequenos RNAs não codificantes.

No início do estudo, a miR Scientific agendará uma teleconferência com todos os médicos participantes em Porto Rico (Hospital San Juan Bautista) para delinear o estudo, a base do teste e explicar as diferenças entre este Ensaio Sentinel™ PCC4 e as calculadoras comumente usadas na avaliação de risco para câncer de próstata (as calculadoras de risco CAPRA e/ou D'Amico e qualquer outra metodologia de avaliação de risco que os uro-oncologistas utilizam rotineiramente).

Depois que os dados clínicos (consulte o formulário CRF) e o resultado do Sentinel™ foram compilados para cada um dos primeiros 50 pacientes que atendem aos critérios de inclusão/exclusão, o CSO e/ou Diretor Médico da miR Scientific presidirá uma ou mais teleconferências com o médicos participantes para comparar os resultados do Ensaio Sentinel™ PCC4 e o CAPRA e outras calculadoras de avaliação de risco, discutir os pontos fortes e fracos relativos dos testes e responder a quaisquer perguntas sobre o desempenho do Ensaio Sentinel™ e discordâncias (se houver) entre os Resultado dos testes. É importante observar que, embora os dados clínicos e o Sentinel Score sejam afiliados a códigos de barras específicos, esses dados são totalmente anônimos e não podem ser associados a pacientes específicos. Além de preservar a confidencialidade do PHI, isso também garante que as informações relacionadas ao Sentinel™ PCC4 Score não influenciem o padrão atual de atendimento a esses pacientes.

Ao final de cada sessão, os médicos participantes responderão a um questionário elaborado para avaliar a qualidade do treinamento e informações relacionadas ao resultado do teste (ver apêndice 1). Este processo será repetido para cada 50 novos pacientes inscritos para os primeiros 200 pacientes e novamente após os dados para 350 pacientes ficarem disponíveis. A análise do conjunto de dados completo para a coorte de 500 pacientes também será apresentada na conclusão do estudo, e um questionário final será aplicado.

Para validar o desempenho do ensaio miR Sentinel™ PCC4 para identificar pacientes com câncer de próstata em homens com suspeita de câncer de próstata para os quais uma biópsia com agulha grossa é realizada, os resultados do miR Sentinel™ PCC4 com baixo, intermediário e alto risco câncer de próstata (Grupo de Grau Histopatológico 1, 2 ou 3-5) será comparado com os resultados do escore CAPRA. A sensibilidade, especificidade, valores preditivos positivos e negativos (VPP, VPN) serão estabelecidos.

Este estudo de utilidade clínica é um estudo observacional de validação. Os pacientes com suspeita de câncer de próstata e que atendem aos critérios de inclusão/exclusão listados abaixo serão inscritos para fornecer uma amostra de urina durante a visita ao consultório antes da biópsia com agulha grossa. O sistema de Grupo de Grau Patológico, incluindo os resultados de cada biópsia, será agrupado como sem câncer, CAPRA de baixo, intermediário ou alto risco pelos patologistas dos centros participantes.

O desempenho do ensaio miR Sentinel™ PCC4 para classificar o status da doença de um paciente futuro como câncer de próstata ou sem câncer de próstata e para pacientes com câncer de próstata como tendo câncer de próstata de baixo risco (nominalmente Grau 1), câncer de próstata de risco intermediário ( nominalmente Grau 2) ou câncer de próstata de alto risco (nominalmente Grau Grupo 3-5). Os relatórios dos testes serão fornecidos aos urologistas consultores, que também terão o relatório clínico associado aos indivíduos inscritos.

As discordâncias entre as biópsias com agulha grossa e o Ensaio Sentinel™ PCC4 estão bem documentadas em Wang et al. (2020), ver tabela abaixo. No início do estudo, os urologistas serão informados sobre a interpretação do Sentinel™ PCC4 Assay e, posteriormente, serão solicitados a comparar e contrastar as informações fornecidas pelo Sentinel™ PCC4 e o SOC (PSA +/- DRE e/ou relatório de patologia), usando um questionário validado (ver instrumento anexo apêndice 1). Para garantir que os urologistas associados ao projeto entendam a plataforma Sentinel™ PCC4, uma revisão dos resultados comparativos será realizada quando os primeiros 50 pacientes tiverem sido acumulados, uma vez que mais de 50% dos pacientes (> 25 pacientes) foram submetidos a núcleo confirmatório biópsia por agulha e novamente para cada 50 pacientes adicionais (independentemente da porcentagem de pacientes com biópsia) até que 200 pacientes sejam acumulados e quando 350 e 500 pacientes forem acumulados, momento em que o estudo terá concluído sua inscrição. O instrumento de pesquisa será administrado após cada revisão para determinar se a familiaridade com o Ensaio Sentinel™ PCC4 aumenta a confiança na avaliação de risco.

Análise estatística:

Definições. A notação geral P (A | B) = P(A , B)/P(B) é a probabilidade do evento A dado que o evento B ocorreu; é a probabilidade (prevalência) do evento A entre o subgrupo de pacientes em uma população que engloba todos os que têm o evento B.

1. Sensibilidade = P (teste de triagem + | doença verdadeira).
2. Especificidade = P (teste de triagem - | realmente sem doença).
3. VPP = P (verdadeiramente doença | teste de triagem +).
4. VPN = P (verdadeiramente sem doença | teste de triagem -).

Estimativa do Tamanho da Amostra. O estudo prospectivo proposto servirá para estabelecer o desempenho do miR Sentinel™ PCC4 Assay em uma amostra representativa de pacientes com qualquer suspeita de câncer de próstata para os quais uma biópsia por agulha grossa é solicitada. O ensaio miR Sentinel™ PCC4 é treinado em dados retrospectivos conforme descrito acima.

O estudo proposto atual tem como objetivo inscrever 500 indivíduos que visitaram clínicas de urologia devido a suspeitas de câncer de próstata para investigação clínica como parte do SOC e que forneceram uma amostra de urina durante uma visita ao consultório antes da biópsia.

Para qualquer subgrupo com um mínimo de 100 participantes inscritos, se a sensibilidade observada (empírica) do Ensaio PCC4 para esse subgrupo for de 95%, então o intervalo de confiança superior unilateral de 95% para a verdadeira sensibilidade da população será de 90% ou superior .

Este estudo prospectivo continuará a inscrever participantes até que o primeiro de um total de 500 participantes seja inscrito ou pelo menos 100 participantes tenham se inscrito em cada um dos quatro grupos: NEPC; Grupo de Grau 1; Grupo de Grau 2; Grade Grupo 3 e acima.

Metodologia Estatística. Conforme descrito abaixo, este estudo clínico incluirá pacientes que visitam clínicas de urologia para avaliação clínica com base em qualquer suspeita de câncer de próstata. O estudo avaliará as propriedades do Ensaio Sentinel™ PCC4 baseado no uso de um Algoritmo de Classificação proprietário para identificar futuros pacientes com câncer de próstata e para classificar o risco de pacientes com câncer de próstata.

O Algoritmo de Classificação proprietário empregado controla a sensibilidade tanto para identificar pacientes com câncer de próstata quanto para identificar câncer de próstata de alto risco em, ou acima, um nível pré-especificado, denotado 1-α; por exemplo, o valor assumido neste projeto é α=0,05 para que a sensibilidade seja de pelo menos 95% na população. Observe que o valor de α representa a taxa de falsos negativos do ensaio.

Para descrever como os limites do ensaio Sentinel™ PCC4 são calculados para controlar a sensibilidade, para cada participante no conjunto de dados de treinamento, o resultado do ensaio Sentinel™ PCC4 será calculado usando os membros restantes do conjunto de dados de treinamento e apenas o sncRNA do participante atual seqüência; ou seja, o verdadeiro estado da doença de cada participante no conjunto de dados de treinamento será ocultado, imitando assim a configuração para classificação de um futuro paciente. Os parâmetros de ajuste usados ​​no ensaio miR Sentinel™ PCC4 são então calculados para que a sensibilidade empírica sobre os participantes no conjunto de dados de treinamento com câncer de próstata e com câncer de próstata de alto grau corresponda ao valor que fornece um intervalo de confiança unilateral superior de 95% para a sensibilidade da população correspondente para um futuro paciente de pelo menos 1-α.

Com esses limites para o Ensaio Sentinel™ PCC4 determinados a priori a partir do conjunto de dados de treinamento, os valores correspondentes de sensibilidade, especificidade, valores preditivos positivos e negativos serão calculados, juntamente com intervalos de confiança correspondentes superiores a 95%, no paciente em potencial dados acumulados neste estudo proposto, com cada resultado de biópsia cego, ou seja, usando apenas a sequência de sncRNA do participante. Observe que essas taxas de erro referem-se à classificação de um futuro paciente com estado de doença desconhecido.

A análise estatística dos dados prospectivos acumulados que oculta o rótulo do grupo da biópsia fornecerá uma estimativa da proporção de pacientes que são rotulados incorretamente pela biópsia no conjunto de dados prospectivo. Por exemplo, pacientes rotulados como sem câncer de próstata por biópsia e cujo resultado cego do ensaio miR Sentinel™ PCC4 indica câncer de próstata podem ser um paciente potencialmente falso negativo por biópsia com agulha grossa (rótulo de biópsia negativo). A validação desta discordância e outras são abordadas abaixo na seção de análise de dados de acompanhamento. Para análise secundária dos dados prospectivos acumulados na coorte de sujeitos "declínio da biópsia da próstata", o impacto clínico da classificação Sentinel™ PCC4 de câncer de próstata de baixo risco, risco intermediário e alto risco será avaliado com base em dados de desempenho estabelecidos de Objetivo primário do estudo nº 2 e feedback do uro-oncologista.

Análise de dados de acompanhamento. Se uma biópsia de acompanhamento for agendada para participantes com biópsias negativas como parte de seu atendimento clínico padrão, o Ensaio Sentinela de acompanhamento e os resultados da biópsia serão considerados como a verdade clínica para a análise do resultado.