Valutazione del test Sentinel™ PCC4 per la diagnosi, la prognosi e il monitoraggio del cancro alla prostata a Porto Rico

Il Sentinel™ PCC4 Assay è una nuova tecnologia di classificazione molecolare che fornisce una valutazione del rischio di malattia avanzata basata sull'espressione di una coorte di 442 piccoli RNA non codificanti.

All'inizio dello studio, miR Scientific pianificherà una teleconferenza con tutti i medici partecipanti a Puerto Rico (Ospedale San Juan Bautista) per delineare lo studio, la base del test e spiegare le differenze tra questo Sentinel™ PCC4 Assay ei calcolatori comunemente usati nella valutazione del rischio per il cancro alla prostata (i calcolatori del rischio CAPRA e/o D'Amico e qualsiasi altra metodologia di valutazione del rischio che gli uro-oncologi utilizzano abitualmente).

Dopo che i dati clinici (vedi modulo CRF) e il risultato Sentinel™ sono stati compilati per ciascuno dei primi 50 pazienti che soddisfano i criteri di inclusione/esclusione, il CSO e/o il Direttore Medico di miR Scientific presiederanno una o più teleconferenze con il medici partecipanti per confrontare i risultati del Sentinel™ PCC4 Assay e del CAPRA e di altri calcolatori per la valutazione del rischio, discutere i relativi punti di forza e di debolezza dei test e rispondere a qualsiasi domanda relativa alle prestazioni del Sentinel™ Assay e eventuali discordanze tra i risultati del test. È importante notare che mentre i dati clinici e il Sentinel Score sono associati a codici a barre specifici, questi dati sono completamente resi anonimi e non possono essere associati a pazienti specifici. Oltre a preservare la riservatezza delle PHI, ciò garantisce anche che le informazioni relative al Sentinel™ PCC4 Score non influenzino l'attuale standard di cura per questi pazienti.

Alla fine di ogni sessione, i medici partecipanti completeranno un questionario progettato per valutare la qualità della formazione e le informazioni relative al risultato del test (vedi allegato 1). Questo processo verrà ripetuto per ogni 50 nuovi pazienti arruolati per i primi 200 pazienti e poi di nuovo dopo che i dati per 350 pazienti saranno disponibili. L'analisi del set di dati completo per la coorte di 500 pazienti sarà presentata anche al completamento dello studio e verrà somministrato un questionario finale.

Per convalidare le prestazioni del miR Sentinel™ PCC4 Assay per l'identificazione di pazienti con cancro alla prostata negli uomini con sospetto di cancro alla prostata per i quali viene eseguita una biopsia con ago centrale, il miR Sentinel™ PCC4 risulta con un rischio basso, intermedio e alto il cancro alla prostata (Gruppo di grado istopatologico 1, 2 o 3-5) sarà confrontato con i risultati del punteggio CAPRA. Saranno stabiliti la sensibilità, la specificità, i valori predittivi positivi e negativi (PPV, NPV).

Questo studio di utilità clinica è uno studio osservazionale e di convalida. I pazienti con sospetto di cancro alla prostata e che soddisfano i criteri di inclusione/esclusione elencati di seguito verranno arruolati per fornire un campione di urina durante la loro visita ambulatoriale prima della biopsia con ago centrale. Il sistema del gruppo di grado patologico, inclusi i risultati di ciascuna biopsia, sarà raggruppato come nessun cancro, CAPRA a basso, intermedio o alto rischio dai patologi dei centri partecipanti.

Le prestazioni del miR Sentinel™ PCC4 Assay per classificare lo stato della malattia di un futuro paziente come cancro alla prostata o nessun cancro alla prostata e per i pazienti con cancro alla prostata come a basso rischio (nominalmente Grado Gruppo 1), cancro alla prostata a rischio intermedio ( verrà stabilito un gruppo nominale di grado 2) o carcinoma prostatico ad alto rischio (gruppo nominale di grado 3-5). I referti dei test verranno forniti agli urologi consulenti che avranno anche il referto clinico associato ai soggetti arruolati.

Le discrepanze tra le biopsie con ago centrale e il Sentinel™ PCC4 Assay sono ben documentate in Wang et al. (2020), vedi tabella sotto. All'inizio dello studio gli urologi verranno informati sull'interpretazione del Sentinel™ PCC4 Assay e successivamente verrà loro chiesto di confrontare e contrastare le informazioni fornite dal Sentinel™ PCC4 e dal SOC (PSA +/- DRE e/o referto patologico), utilizzando un questionario validato (vedi allegato strumento appendice 1). Per garantire che gli urologi associati al progetto comprendano la piattaforma Sentinel™ PCC4, si terrà una revisione dei risultati comparativi quando i primi 50 pazienti saranno stati accumulati, dato che oltre il 50% dei pazienti (> 25 pazienti) era stato sottoposto a core di conferma biopsia dell'ago, e ancora per ogni 50 pazienti aggiuntivi (indipendentemente dalla percentuale di pazienti con biopsia) fino a quando non vengono accumulati 200 pazienti e quando sono stati accumulati 350 e 500 pazienti, momento in cui lo studio avrà completato il suo arruolamento. Lo strumento di indagine verrà somministrato dopo ogni revisione per determinare se la familiarità con il Sentinel™ PCC4 Assay infonde fiducia nella valutazione del rischio.

Analisi statistica:

Definizioni. La notazione generale P (A | B) = P(A , B)/P(B) è la probabilità dell'evento A dato che l'evento B si è verificato; è la probabilità (prevalenza) dell'evento A nel sottogruppo di pazienti in una popolazione che comprende tutti coloro che hanno l'evento B.

1. Sensibilità = P (test di screening + | vera malattia).
2. Specificità = P (test di screening - | veramente nessuna malattia).
3. PPV = P (veramente malattia | test di screening +).
4. VAN = P (veramente nessuna malattia | test di screening -).

Stima della dimensione del campione. Lo studio prospettico proposto servirà a stabilire le prestazioni del miR Sentinel™ PCC4 Assay su un campione rappresentativo di pazienti con qualsiasi sospetto di cancro alla prostata per i quali è richiesta una biopsia con ago centrale. Il miR Sentinel™ PCC4 Assay viene addestrato sui dati retrospettivi come descritto sopra.

L'attuale studio proposto ha lo scopo di arruolare 500 soggetti che hanno visitato cliniche di urologia a causa di sospetti di cancro alla prostata per il lavoro clinico come parte del SOC e che hanno fornito un campione di urina durante una visita ambulatoriale prima della biopsia.

Per qualsiasi sottogruppo con un minimo di 100 partecipanti iscritti, se la sensibilità (empirica) osservata del saggio PCC4 per quel sottogruppo è del 95%, allora l'intervallo di confidenza superiore unilaterale del 95% per la vera sensibilità della popolazione sarà del 90% o superiore .

Questo studio prospettico continuerà ad arruolare partecipanti fino all'arruolamento del primo dei 500 partecipanti totali o fino all'arruolamento di almeno 100 partecipanti in ciascuno dei quattro gruppi: NEPC; Grado Gruppo 1; Grado Gruppo 2; Gruppo di grado 3 e superiore.

Metodologia statistica. Come indicato di seguito, questo studio clinico arruolerà pazienti che visitano cliniche di urologia per un esame clinico basato su qualsiasi sospetto di cancro alla prostata. Lo studio valuterà le proprietà del Sentinel™ PCC4 Assay che si basa sull'uso di un algoritmo di classificazione proprietario per identificare futuri pazienti con cancro alla prostata e per classificare il rischio di pazienti affetti da cancro alla prostata.

L'algoritmo di classificazione proprietario impiegato controlla la sensibilità sia per l'identificazione dei pazienti con cancro alla prostata sia per l'identificazione del cancro alla prostata ad alto rischio a un livello prestabilito o superiore, indicato con 1-α; ad esempio, il valore che è stato assunto in questo disegno è α=0.05 in modo che la sensibilità sia almeno del 95% nella popolazione. Si noti che il valore di α rappresenta il tasso di falsi negativi del test.

Per descrivere come vengono calcolati i cut-off per il Sentinel™ PCC4 Assay per controllare la sensibilità, per ciascun partecipante nel set di dati di addestramento, il risultato del Sentinel™ PCC4 Assay verrà calcolato utilizzando i restanti membri del set di dati di addestramento e solo lo sncRNA del partecipante corrente sequenza; ovvero, il vero stato della malattia di ciascun partecipante al set di dati di addestramento sarà cieco, imitando così l'impostazione per la classificazione di un futuro paziente. I parametri di regolazione utilizzati nel miR Sentinel™ PCC4 Assay vengono quindi calcolati in modo tale che la sensibilità empirica sui partecipanti al set di dati di training con carcinoma prostatico e con carcinoma prostatico di alto grado corrisponda al valore che fornisce un intervallo di confidenza unilaterale superiore del 95% per la corrispondente sensibilità della popolazione per un futuro paziente di almeno 1-α.

Con questi cut-off per il Sentinel™ PCC4 Assay determinati a priori dal set di dati di addestramento, verranno calcolati i corrispondenti valori di sensibilità, specificità, valori predittivi positivi e negativi, insieme ai corrispondenti intervalli di confidenza superiori del 95%, sul potenziale paziente dati accumulati in questo studio proposto, con ogni risultato della biopsia in cieco, ovvero utilizzando solo la sequenza sncRNA del partecipante. Si noti che questi tassi di errore si riferiscono alla classificazione di un futuro paziente con stato di malattia sconosciuto.

L'analisi statistica dei dati prospettici accumulati che acceca l'etichetta di gruppo dalla biopsia fornirà una stima della percentuale di pazienti che sono etichettati erroneamente dalla biopsia nel set di dati prospettici. Ad esempio, i pazienti etichettati come non affetti da cancro alla prostata dalla biopsia e il cui risultato del test miR Sentinel™ PCC4 in cieco indica che il cancro alla prostata potrebbe essere un paziente che era potenzialmente un falso negativo dalla biopsia con ago centrale (etichetta della biopsia negativa). La convalida di questa discordanza e di altre viene affrontata di seguito nella sezione di analisi dei dati di follow-up. Per l'analisi secondaria dei dati prospettici accumulati nella coorte di soggetti "declino della biopsia prostatica", l'impatto clinico della classificazione Sentinel™ PCC4 del carcinoma della prostata a basso rischio, a rischio intermedio e ad alto rischio sarà valutato sulla base dei dati sulle prestazioni stabiliti da Obiettivo di studio primario n. 2 e feedback uro-oncologo.

Analisi dei dati di follow-up. Se è prevista una biopsia di follow-up per i partecipanti con biopsie negative come parte della loro cura clinica standard, i risultati del Sentinel Assay e della biopsia di follow-up saranno considerati la verità clinica per l'analisi dei risultati.