Ocena testu Sentinel™ PCC4 w diagnostyce, prognozowaniu i monitorowaniu raka prostaty w Puerto Rico

Test Sentinel™ PCC4 to nowa technologia klasyfikacji molekularnej, która zapewnia ocenę ryzyka zaawansowanej choroby w oparciu o ekspresję kohorty 442 małych niekodujących RNA.

Na początku badania miR Scientific zaplanuje telekonferencję ze wszystkimi uczestniczącymi lekarzami w Puerto Rico (Szpital San Juan Bautista), aby przedstawić przebieg badania, podstawę testu i wyjaśnić różnice między testem Sentinel™ PCC4 oraz kalkulatory powszechnie stosowane w ocenie ryzyka raka prostaty (kalkulatory ryzyka CAPRA i/lub D'Amico oraz wszelkie inne metody oceny ryzyka stosowane rutynowo przez uro-onkologów).

Po zestawieniu danych klinicznych (patrz formularz CRF) i wyniku Sentinel™ dla każdego z pierwszych 50 pacjentów, którzy spełniają kryteria włączenia/wyłączenia, CSO i/lub dyrektor medyczny miR Scientific poprowadzi jedną lub więcej telekonferencji z udziałem uczestniczących lekarzy w celu porównania wyników testu Sentinel™ PCC4 Assay i CAPRA oraz innych kalkulatorów oceny ryzyka, omówienia względnych mocnych i słabych stron testów oraz udzielenia odpowiedzi na wszelkie pytania dotyczące działania testu Sentinel™ Assay i niezgodności (jeśli występują) między Wyniki testów. Należy zauważyć, że chociaż dane kliniczne i wskaźnik Sentinel Score są powiązane z określonymi kodami kreskowymi, dane te są w pełni anonimowe i nie można ich powiązać z konkretnymi pacjentami. Oprócz zachowania poufności PHI gwarantuje to również, że informacje związane z wynikiem Sentinel™ PCC4 Score nie wpłyną na obecny standard opieki nad tymi pacjentami.

Na koniec każdej sesji lekarze biorący udział w badaniu wypełnią kwestionariusz mający na celu ocenę jakości szkolenia oraz informacji związanych z wynikiem badania (patrz załącznik 1). Ten proces będzie powtarzany dla każdych 50 nowych pacjentów zarejestrowanych dla pierwszych 200 pacjentów, a następnie ponownie po udostępnieniu danych dla 350 pacjentów. Analiza kompletnego zestawu danych dla kohorty 500 pacjentów zostanie również przedstawiona po zakończeniu badania i podany zostanie kwestionariusz końcowy.

Aby zweryfikować działanie testu miR Sentinel™ PCC4 do identyfikacji pacjentów z rakiem gruczołu krokowego u mężczyzn z podejrzeniem raka gruczołu krokowego, u których wykonywana jest biopsja gruboigłowa, test miR Sentinel™ PCC4 daje wyniki niskiego, średniego i wysokiego ryzyka raka gruczołu krokowego (grupa stopnia histopatologicznego 1, 2 lub 3-5) zostaną porównane z wynikami skali CAPRA. Określona zostanie czułość, swoistość, dodatnie i ujemne wartości predykcyjne (PPV, NPV).

Niniejsze badanie przydatności klinicznej jest badaniem obserwacyjnym i walidacyjnym. Pacjenci z podejrzeniem raka gruczołu krokowego i spełniający kryteria włączenia/wyłączenia wymienione poniżej zostaną zapisani w celu oddania próbki moczu podczas wizyty w gabinecie przed wykonaniem biopsji gruboigłowej. System grup stopni patologicznych, w tym wyniki każdej biopsji, zostanie pogrupowany przez patologów w uczestniczących ośrodkach jako brak raka, niskie, średnie lub wysokie ryzyko CAPRA.

Wydajność testu miR Sentinel™ PCC4 w celu sklasyfikowania stanu chorobowego przyszłego pacjenta jako raka gruczołu krokowego lub bez raka gruczołu krokowego, a dla pacjentów z rakiem gruczołu krokowego jako z rakiem gruczołu krokowego niskiego ryzyka (nominalnie Grupa 1), średniego ryzyka ( nominalnie grupa stopnia 2) lub rak prostaty wysokiego ryzyka (nominalnie grupa stopnia 3-5). Raporty z badań zostaną przekazane konsultującym urologom, którzy będą również dysponować raportem klinicznym związanym z włączonymi pacjentami.

Rozbieżności między biopsją gruboigłową a testem Sentinel™ PCC4 są dobrze udokumentowane w pracy Wang i in. (2020), patrz tabela poniżej. Na początku badania urolodzy zostaną poinformowani o interpretacji testu Sentinel™ PCC4, a następnie zostaną poproszeni o porównanie i zestawienie informacji dostarczonych przez Sentinel™ PCC4 i SOC (PSA +/- DRE i/lub raport histopatologiczny), przy użyciu zatwierdzonego kwestionariusza (patrz załącznik 1 do załączonego instrumentu). Aby upewnić się, że urolodzy związani z projektem rozumieją platformę Sentinel™ PCC4, przegląd wyników porównawczych zostanie przeprowadzony po zgromadzeniu pierwszych 50 pacjentów, biorąc pod uwagę, że ponad 50% pacjentów (> 25 pacjentów) przeszło potwierdzające podstawowe biopsji igłowej i ponownie dla każdych dodatkowych 50 pacjentów (niezależnie od odsetka pacjentów poddawanych biopsji) do momentu zgromadzenia 200 pacjentów, a po zgromadzeniu 350 i 500 pacjentów, kiedy to badanie zakończy rejestrację. Ankieta zostanie podana po każdym przeglądzie w celu ustalenia, czy znajomość testu Sentinel™ PCC4 zwiększa zaufanie do oceny ryzyka.

Analiza statystyczna:

Definicje. Ogólny zapis P (A | B) = P (A , B)/P(B) to prawdopodobieństwo zdarzenia A przy założeniu, że wystąpiło zdarzenie B; jest to prawdopodobieństwo (występowanie) zdarzenia A wśród podgrupy pacjentów w populacji obejmującej wszystkich, którzy mają zdarzenie B.

1. Czułość = P (test przesiewowy + | prawdziwa choroba).
2. Swoistość = P (test przesiewowy - | naprawdę brak choroby).
3. PPV = P (prawdziwa choroba | test przesiewowy +).
4. NPV = P (naprawdę brak choroby | test przesiewowy -).

Oszacowanie wielkości próbki. Proponowane badanie prospektywne posłuży do ustalenia skuteczności testu miR Sentinel™ PCC4 Assay na reprezentatywnej grupie pacjentów z jakimkolwiek podejrzeniem raka prostaty, u których zlecono biopsję gruboigłową. Test miR Sentinel™ PCC4 jest szkolony na danych retrospektywnych, jak opisano powyżej.

Obecnie proponowane badanie ma na celu włączenie 500 pacjentów, którzy zgłosili się do klinik urologicznych z podejrzeniem raka gruczołu krokowego do badań klinicznych w ramach SOC i którzy oddali próbkę moczu podczas wizyty w gabinecie przed biopsją.

Dla dowolnej podgrupy z co najmniej 100 zarejestrowanymi uczestnikami, jeśli zaobserwowana (empiryczna) czułość testu PCC4 dla tej podgrupy wynosi 95%, wówczas jednostronny górny przedział ufności 95% dla prawdziwej czułości populacji wyniesie 90% lub więcej .

Do tego prospektywnego badania będą zapisani uczestnicy, dopóki pierwszy z 500 wszystkich uczestników nie zostanie zarejestrowany lub co najmniej 100 uczestników zapisze się do każdej z czterech grup: NEPC; Grupa ocen 1; Grupa ocen 2; Grupa klas 3 i wyżej.

Metodologia statystyczna. Jak opisano poniżej, do tego badania klinicznego zostaną włączeni pacjenci odwiedzający kliniki urologiczne w celu przeprowadzenia badań klinicznych w oparciu o jakiekolwiek podejrzenie raka prostaty. W badaniu zostaną ocenione właściwości testu Sentinel™ PCC4, który opiera się na wykorzystaniu zastrzeżonego algorytmu klasyfikacji do identyfikacji przyszłych pacjentów z rakiem prostaty i do klasyfikacji ryzyka pacjentów z rakiem prostaty.

Zastosowany zastrzeżony algorytm klasyfikacji kontroluje czułość zarówno w celu identyfikacji pacjentów z rakiem prostaty, jak i identyfikacji raka prostaty wysokiego ryzyka na lub powyżej wcześniej określonego poziomu, oznaczonego 1-α; na przykład wartość przyjęta w tym projekcie to α=0,05, więc czułość wynosi co najmniej 95% w populacji. Należy zauważyć, że wartość α reprezentuje odsetek wyników fałszywie ujemnych w teście.

Aby opisać sposób obliczania wartości granicznych dla testu Sentinel™ PCC4 w celu kontrolowania czułości, dla każdego uczestnika w zbiorze danych treningowych wynik testu Sentinel™ PCC4 zostanie obliczony przy użyciu pozostałych elementów zestawu danych treningowych i tylko sncRNA bieżącego uczestnika sekwencja; to znaczy, prawdziwy status choroby każdego uczestnika w zbiorze danych szkoleniowych zostanie zaślepiony, naśladując w ten sposób ustawienie klasyfikacji przyszłego pacjenta. Parametry strojenia stosowane w teście miR Sentinel™ PCC4 są następnie obliczane w taki sposób, aby czułość empiryczna uczestników zestawu danych treningowych z rakiem prostaty i rakiem prostaty o wysokim stopniu złośliwości odpowiadała wartości, która zapewnia górny jednostronny przedział ufności 95% dla odpowiedniej wrażliwości populacji dla przyszłego pacjenta wynoszącej co najmniej 1-α.

Przy tych wartościach odcięcia dla testu Sentinel™ PCC4 określonych a priori na podstawie uczącego zestawu danych, odpowiednie wartości czułości, swoistości, dodatnich i ujemnych wartości predykcyjnych zostaną obliczone wraz z odpowiednimi górnymi 95% przedziałami ufności dla potencjalnego pacjenta dane zebrane w tym proponowanym badaniu, z każdym wynikiem biopsji zaślepionym, czyli wykorzystującym tylko sekwencję sncRNA uczestnika. Należy zauważyć, że te wskaźniki błędów odnoszą się do klasyfikacji przyszłego pacjenta o nieznanym statusie choroby.

Analiza statystyczna zgromadzonych danych prospektywnych, które zaślepiają etykietę grupy z biopsji, dostarczy oszacowania odsetka pacjentów, którzy zostali błędnie oznakowani przez biopsję w prospektywnym zbiorze danych. Na przykład pacjenci zakwalifikowani jako niemający raka prostaty na podstawie biopsji, u których zaślepiony wynik testu miR Sentinel™ PCC4 Assay wskazuje na raka prostaty, mogą być pacjentami potencjalnie fałszywie ujemnymi w biopsji gruboigłowej (biopsja ujemna). Walidacja tej niezgodności i innych jest omówiona poniżej w sekcji analizy danych uzupełniających. W celu przeprowadzenia wtórnej analizy prospektywnych danych zgromadzonych w kohorcie pacjentów z „odmową wykonania biopsji gruczołu krokowego”, wpływ kliniczny klasyfikacji Sentinel™ PCC4 raka gruczołu krokowego niskiego, pośredniego i wysokiego ryzyka zostanie oceniony na podstawie ustalonych danych dotyczących wydajności z Podstawowy cel badania nr 2 i opinia uro-onkologa.

Dalsza analiza danych. Jeśli w ramach standardowej opieki klinicznej zaplanowano biopsję kontrolną u uczestników z ujemnymi biopsjami, kontrolny test Sentinel Assay i wyniki biopsji zostaną uznane za prawdę kliniczną do celów analizy wyników.