Vyhodnocení testu Sentinel™ PCC4 pro diagnostiku, prognózu a monitorování rakoviny prostaty v Portoriku

Sentinel™ PCC4 Assay je nová technologie molekulární klasifikace, která poskytuje hodnocení rizika pokročilého onemocnění na základě exprese kohorty 442 malých nekódujících RNA.

Na začátku studie miR Scientific naplánuje telekonferenční hovor se všemi zúčastněnými lékaři v Portoriku (Nemocnice San Juan Bautista), aby nastínil studii, základ pro test a vysvětlil rozdíly mezi tímto testem Sentinel™ PCC4. a kalkulátory běžně používané při hodnocení rizika rakoviny prostaty (kalkulátory rizika CAPRA a/nebo D'Amico a jakákoli další metodika hodnocení rizik, kterou uroonkologové běžně používají).

Po sestavení klinických dat (viz formulář CRF) a výsledku Sentinel™ pro každého z prvních 50 pacientů, kteří splňují kritéria pro zařazení/vyloučení, bude CSO a/nebo lékařský ředitel miR Scientific předsedat jednomu nebo více telekonferenčním hovorům s zúčastněné lékaře, aby porovnali výsledky testu Sentinel™ PCC4 a CAPRA a dalších kalkulátorů hodnocení rizik, prodiskutovali relativní silné a slabé stránky testů a odpověděli na jakékoli otázky týkající se výkonu testu Sentinel™ a nesrovnalostí (pokud existují) mezi výsledky testů. Je důležité poznamenat, že zatímco klinická data a Sentinel Score jsou spojeny se specifickými čárovými kódy, tato data jsou plně anonymizovaná a nelze je spojovat s konkrétními pacienty. Kromě zachování důvěrnosti PHI to také zajišťuje, že informace související se skóre Sentinel™ PCC4 neovlivní současný standard péče o tyto pacienty.

Na konci každého sezení vyplní zúčastnění lékaři dotazník určený k vyhodnocení kvality školení a informací souvisejících s výsledkem testu (viz příloha 1). Tento proces se bude opakovat pro každých 50 nových pacientů zapsaných pro prvních 200 pacientů a poté znovu poté, co budou k dispozici údaje pro 350 pacientů. Analýza kompletního souboru dat pro kohortu 500 pacientů bude rovněž předložena po dokončení studie a bude zadán závěrečný dotazník.

Pro ověření účinnosti testu miR Sentinel™ PCC4 pro identifikaci pacientů s rakovinou prostaty u mužů s podezřením na rakovinu prostaty, u kterých se provádí biopsie jádrovou jehlou, výsledky miR Sentinel™ PCC4 s nízkým, středním a vysokým rizikem karcinom prostaty (histopatologický stupeň skupiny 1, 2 nebo 3-5) bude porovnán s výsledky skóre CAPRA. Bude stanovena senzitivita, specificita, pozitivní a negativní prediktivní hodnoty (PPV, NPV).

Tato studie klinické užitečnosti je observační, validační studie. Pacienti s podezřením na rakovinu prostaty a splňující níže uvedená kritéria pro zařazení/vyloučení budou zařazeni, aby poskytli vzorek moči během návštěvy v ordinaci před biopsií jádrovou jehlou. Patologický systém skupiny zahrnující výsledky každé biopsie bude patology zúčastněných center seskupovat jako buď bez rakoviny, CAPRA s nízkým, středním nebo vysokým rizikem.

Výkon testu miR Sentinel™ PCC4 ke klasifikaci stavu onemocnění budoucího pacienta buď jako rakovina prostaty, nebo bez rakoviny prostaty, a pro pacienty s rakovinou prostaty jako s nízkým rizikem (nominálně Grade Group 1), středně rizikovým karcinomem prostaty ( nominálně bude stanovena skupina stupně 2) nebo vysoce rizikový karcinom prostaty (nominálně skupina stupně 3-5). Zprávy o testech budou poskytnuty konzultujícím urologům, kteří budou mít také klinickou zprávu spojenou se zapsanými subjekty.

Neshody mezi biopsiemi jádrové jehly a testem Sentinel™ PCC4 jsou dobře zdokumentovány ve Wang et al. (2020), viz tabulka níže. Na začátku studie budou urologové informováni o interpretaci testu Sentinel™ PCC4 a následně budou požádáni o porovnání a srovnání informací poskytnutých Sentinel™ PCC4 a SOC (PSA +/- DRE a/nebo patologickou zprávu), pomocí ověřeného dotazníku (viz přiložený nástroj, příloha 1). Aby bylo zajištěno, že urologové zapojení do projektu porozumí platformě Sentinel™ PCC4, bude se po nashromáždění prvních 50 pacientů konat revize srovnávacích výsledků, protože více než 50 % pacientů (> 25 pacientů) podstoupilo konfirmační jádro. biopsie jehlou a znovu pro každých dalších 50 pacientů (bez ohledu na procento pacientů s biopsií), dokud se nenashromáždí 200 pacientů a až se nashromáždí 350 a 500 pacientů, kdy bude studie dokončena. Průzkumný nástroj bude spravován po každé kontrole, aby se zjistilo, zda znalost testu Sentinel™ PCC4 vzbuzuje důvěru v hodnocení rizik.

Statistická analýza:

Definice. Obecný zápis P (A | B) = P(A , B)/P(B) je pravděpodobnost jevu A za předpokladu, že k jevu B došlo; je to pravděpodobnost (prevalence) události A mezi podskupinou pacientů v populaci zahrnující všechny, kteří mají událost B.

1. Citlivost = P (screeningový test + | skutečně nemoc).
2. Specifičnost = P (screeningový test - | skutečně žádné onemocnění).
3. PPV = P (skutečně nemoc | screeningový test +).
4. NPV = P (skutečně žádná nemoc | screeningový test -).

Odhad velikosti vzorku. Navrhovaná prospektivní studie bude sloužit ke stanovení účinnosti testu miR Sentinel™ PCC4 na reprezentativním vzorku pacientů s jakýmkoliv podezřením na karcinom prostaty, u kterých je nařízena biopsie jádrovou jehlou. Test miR Sentinel™ PCC4 je trénován na retrospektivních datech, jak je popsáno výše.

Současná navrhovaná studie je zaměřena na zařazení 500 subjektů, které navštívily urologické kliniky kvůli podezření na rakovinu prostaty za účelem klinického vyšetření v rámci SOC a které poskytly vzorek moči během návštěvy v ordinaci před biopsií.

Pro jakoukoli podskupinu s minimálně 100 zapsanými účastníky, pokud je pozorovaná (empirická) citlivost testu PCC4 pro tuto podskupinu 95 %, pak bude jednostranný horní 95% interval spolehlivosti pro skutečnou citlivost populace 90 % nebo vyšší. .

Tato prospektivní studie bude pokračovat v zařazování účastníků, dokud nebude zapsán první z celkových 500 účastníků, nebo dokud se alespoň 100 účastníků nezapíše do každé ze čtyř skupin: NEPC; třída skupina 1; třída skupina 2; Třída třídy 3 a vyšší.

Statistická metodika. Jak je uvedeno níže, do této klinické studie budou zařazeni pacienti navštěvující urologické kliniky za účelem klinického vyšetření na základě jakéhokoli podezření na rakovinu prostaty. Studie vyhodnotí vlastnosti testu Sentinel™ PCC4, který je založen na použití vlastního klasifikačního algoritmu k identifikaci budoucích pacientů s rakovinou prostaty a ke klasifikaci rizika pacientů s rakovinou prostaty.

Použitý patentovaný klasifikační algoritmus kontroluje citlivost jak pro identifikaci pacientů s karcinomem prostaty, tak pro identifikaci vysoce rizikového karcinomu prostaty na předem specifikované úrovni nebo vyšší, označené jako 1-α; například hodnota, která se v tomto návrhu předpokládá, je α=0,05, takže citlivost je v populaci alespoň 95 %. Všimněte si, že hodnota α představuje falešně negativní míru testu.

Abychom popsali, jak se vypočítávají mezní hodnoty pro test Sentinel™ PCC4 pro kontrolu citlivosti, pro každého účastníka v tréninkové datové sadě bude výsledek Sentinel™ PCC4 testu vypočítán pomocí zbývajících členů tréninkové datové sady a pouze sncRNA aktuálního účastníka. sekvence; to znamená, že skutečný stav onemocnění každého účastníka v souboru dat školení bude zaslepen, čímž se napodobí nastavení pro klasifikaci budoucího pacienta. Parametry ladění použité v testu miR Sentinel™ PCC4 se pak vypočítají tak, aby empirická citlivost účastníků tréninkového souboru s rakovinou prostaty a s rakovinou prostaty vysokého stupně odpovídala hodnotě, která poskytuje horní jednostranný 95% interval spolehlivosti. pro odpovídající populační citlivost pro budoucího pacienta alespoň 1-a.

S těmito hraničními hodnotami pro test Sentinel™ PCC4 stanovenými a priori z tréninkového souboru dat budou u potenciálního pacienta vypočteny odpovídající hodnoty senzitivity, specificity, pozitivní a negativní prediktivní hodnoty spolu s odpovídajícími horními 95% intervaly spolehlivosti. data nashromážděná v této navrhované studii, s každým výsledkem biopsie zaslepeným, to znamená, že používá pouze sekvenci sncRNA účastníka. Všimněte si, že tato chybovost se týká klasifikace budoucího pacienta s neznámým stavem onemocnění.

Statistická analýza nashromážděných prospektivních dat, která zaslepuje skupinové označení z biopsie, poskytne odhad podílu pacientů, kteří jsou špatně označeni biopsií v prospektivním souboru dat. Například pacienti, u kterých byla biopsií označena jako bez rakoviny prostaty a jejichž zaslepený výsledek testu miR Sentinel™ PCC4 ukazuje, že rakovina prostaty, může být pacient, který byl potenciálně falešně negativní biopsií jádrovou jehlou (negativní biopsie). Ověření tohoto nesouladu a dalších je popsáno níže v části analýzy následných dat. Pro sekundární analýzu prospektivních dat nashromážděných v kohortě subjektů s „poklesem biopsie prostaty“ bude klinický dopad klasifikace Sentinel™ PCC4 rakoviny prostaty s nízkým rizikem, středním rizikem a vysokým rizikem vyhodnocen na základě zjištěných údajů o výkonu z Primární cíl studie č. 2 a zpětná vazba uro-onkologa.

Následná analýza dat. Pokud je pro účastníky s negativními biopsiemi naplánována následná biopsie jako součást jejich standardní klinické péče, bude následná kontrola Sentinel Assay a výsledky biopsie považovány za klinickou pravdu pro analýzu výsledku.